壹、目 的：確定超規（OOS）原因的調查程序。
二、適用範圍：適用於成品（原料藥、制劑）、中間體放行、穩定性數據超出規格的調查。
三、責 任 者：C經理。
四、正 文：
1 概述：當OOS檢驗結果出現時應該進行調查，調查的目的是確定引起OOS的原因。即使因OOS結果判斷了不合格批，仍必須進行調查以確定該結果是否影響到同種產品其它批或其它產品。對調查包括調查結論和隨後采取的措施應進行記錄。調查必須是完全的，及時的，不帶有任何偏見的，記錄是完整的和經得起科學推敲的。調查的最初階段應該在試驗溶液丟棄前，對實驗室數據正確性進行最初評估，這樣，假定認為是實驗室錯誤或儀器故障，可以用原溶液測定。如果最初的評估評估顯示在得到該數據的過程中沒有發生錯誤，必須立即開展壹個完全的不合格調查。
2 人員職責
2.1檢驗員的責任
2.1.1 檢驗員首要責任是取得正確實驗室檢驗結果。檢驗員應該意識到在實驗過程中可能發生的潛在的問題和應該註意可能產生OOS結果的問題。
2.1.2 檢驗員應使用經過批準的檢驗方法。
2.1.3 檢驗員應該保證使用經過校驗和適當維護的儀器。
2.1.4 檢驗員應該保證使用現行的標準物質和合格的試劑、試液。
2.1.5 某些方法有系統適應性要求，不符合要求的系統不能使用。例如：在色譜系統中，在進行色譜檢測期間內間隔壹段時間進樣對照品溶液去測定漂移、噪聲和重復性。如果對照品響應值顯示該系統功能不正常，在可疑的時間內收集的所有數據應該被適當標識並不能使用。在決定是否使用可疑期間之前的數據前，應鑒別故障的原因並予以糾正。
2.1.6在丟棄樣品制備液和標準制備液之前，檢驗員應該核查數據對標準的符合性。當獲得意想不到的結果且沒有明顯的理由時，應該保留樣品制備液且檢驗員應該通知主管。應該立即開始評估檢驗結果的正確性。如果錯誤是明顯的，如：樣品溶液有灑出或樣品成分的未完全轉移，檢驗員應該立即記錄所發生的情況。檢驗員不應該有意的繼續這無效的（也就是，當明顯的錯誤發生了，不應該帶著會得出什麽結果的目的去完成）。
2.2 C主管的職責
2.2.1 對OOS結果進行確認，對可能的原因進行客觀及時的評估。
2.2.2 與檢驗員討論檢測方法；確認檢驗員知道並執行了正確的程序。
2.2.3檢查的原始數據，包括色譜和光譜，並識別出反常或可疑的信息。
2.2.4 確認儀器性能。
2.2.5 確定使用了合適的參照標準品、溶媒、試劑和其它溶液，並且它們符合質量控制標準。
2.2.6 評估檢驗方法的執行情況，以保證是按照標準執行並有方法驗證數據。
2.2.7 記錄並保存評估的證據。
2.2.8 C主管應該特別警惕發展趨勢。
2.3 質量控制部經理職責
2.3.1 指導化驗室進行OOS調查，並對調查過程及相關記錄進行檢查。
2.3.2 決定是否進行化驗室調查，如需要調查，則要組織、參與調查過程，並協助A的全面調查。
2.3.3 如果不合格結果確定為化驗室錯誤（培訓、儀器、工作不仔細等），應組織相關人員進行根本原因，確定差錯的來源，並采取糾正預防措施以避免再次發生；若屬化驗員錯誤，則需組織對化驗員進行再培訓。
2.3.4 批準實驗室調查報告。
2.4 A職責
2.4.1 對實驗室調查報告進行審核。
2.4.2 若OOS是生產原因引起，參與產品不合格原因調查。
2.4.3 批準OOS調查報告。
2.4.4 在產品的年度報告對OOS結果進行評價。
3 OOS結果評估
3.1 當壹個樣品與其規格不符且沒有明顯原因解釋時，C員要保留待測品制備液和標準品/對照品制備液，並及時通知C主管。
3.2 C主管與員壹起進行調查。包括(並不僅限於)以下內容：
檢驗方法。
系統適用性。
討論測試步驟標準品/對照品、試劑和樣品的準備。
檢查計算結果。
檢查儀器/設備包括校驗、工作正常等。
檢查原始數據(如掃描/色譜圖)。
其他任何相關的因素。
3.3 若是明顯的實驗室差錯（化驗員差錯、儀器設備或試劑、標準品、系統適用性失敗）造成的，保留原始記錄並清楚註明測定結果無效，進行原樣復驗。
3.4 若原樣復驗合格，此次不合格檢驗結果作為檢驗偏差處理，執行《檢驗偏差處理程序》，不啟動OOS調查。
3.5 采取相應的糾正預防措施預防類似錯誤的發生。實驗室錯誤應該是極少發生的。頻繁的錯誤暗示壹個問題，那就是檢驗員培訓不充分，設備維護保養不善或沒有得到正確校正，或工作粗心。
3.6 若檢驗不合格原因未找到，則評估為OOS，及時通知質量控制部經理，啟動OOS調查。
4 OOS調查分為三部分：實驗室調查、樣品及取樣過程調查、過程調查。
5 實驗室調查：
5.1 C主管在確認OOS結果後，應及時通報質量保證部，會同A壹起按以下步驟調查、超標原因：
5.1.1 標準：質量標準，操作標準是否現行，壹致，無誤。
5.1.2樣品：規格與標準是否壹致，樣品的處理、分發是否無誤。
5.1.3操作人員是否嚴格按方法操作，計算是否正確。操作者本身是否有汙染樣品的可能。使用儀器、器具、試劑是否正確。
5.1.4儀器設備：狀態是否完好，是否經過校正，校正結果是否在範圍內，校正用標準是否正常；參數設置是否正確，零部件、附件、色譜柱、光源、色譜圖等是否有異常；狀態是否穩定正常（如升溫、基線、能量、泄漏壓力等）；電壓是否正常；有否其他不正常原因。
5.1.5試藥試液是否過期；混合試劑比例是否配制正確、混合均勻；是否有變色、結塊、潮解、分解、含量偏低現象；該產品生產廠的試劑以前是否用過；流動相脫氣是否完全，氣體的純度、壓力是否符合標準；是否有被汙染的可能。
5.1.6標準物質：標準品、標準液、滴定液、菌種菌液，其它實物對照品（液）是否配制時間過久，或已過使用期；放置、貯存是否有問題；復標數據是否在原數據規定範圍內；是否有降解的可能、或已結塊、變色、潮解、發黴、或濃度已有變化；標準品或對照品的來源是否可靠。
5.1.7操作：是否嚴格按規程執行；稱量是否準確，天平是否異常；樣品制備處理過程是否正確（稀釋、萃取、回流水解、消化、燃燒、蒸餾、灼燒、研磨等過程的避光、避熱、定量、振搖、防酸堿、反應完全、顯色劑用量、濕度、防汙染等）；用量（樣品、標準品）是否太多或太少而影響靈敏度、分辨率或線性；定量玻璃儀器是否準確；所用的玻璃儀器、器具是否汙染、泄漏，或需活化、恒重、幹燥等前處理都已做妥。
5.1.8環境：室溫是否太高、太低或變化太大；是否濕度太高；以前是否發生過同樣的問題；是否過程中還有異常情況。
5.1.9其它。
5.2 當懷疑設備有短暫故障時，重新化驗可作為調查的壹部分。
5.2.1 重新化驗指對原始樣品的制備溶液進行的再測定。再進樣檢測可說明問題與儀器是否有關，而排除樣品或樣品的準備的問題。
5.2.2 重新化驗可以由原先的化驗員進行，如果及時檢測了所保留的樣品制備液，可驗證可能發生事故的假設（如稀釋錯誤、設備故障等）。色譜系統內在進樣時帶入了氣泡時極有可能發生這樣的情形。
5.3 當不合格原因懷疑是由於實驗室差錯造成的，原樣復驗是最特別推薦的方法。
5.3.1 原樣復驗指對第壹次所取的樣品的壹部分按規定方法重新制備，進行的實驗。原樣復驗旨在調查檢測設備故障或確定樣品處理上可能存在的完整性問題，例如可疑的稀釋錯誤等。
5.3.2 用於再檢驗的樣品應該是最初收集檢驗的、出現OOS結果的樣品均質物料的壹部分。如果是液體，可以是液體成品的原始單位或液體成品的混合物。如果是固體，可以是檢驗員制備的相同混合物的額外的稱量。
5.3.3 原樣復驗必須由另壹名化驗員執行，而不是原先的化驗員執行。重新配制標準、溶液、流動相等，用原方法重新測定。
5.3.4 原樣復驗原則上只進行壹次。重復的檢驗直到獲得滿意的結果是不允許的。
5.3.5在明確確定了實驗室錯誤的情況下，原樣復驗結果合格，再檢驗結果將取代最初檢驗結果，應該保留最初結果註明測定結果無效，在OOS調查記錄上記錄相關人員的簽名、註上日期，並應包括對錯誤的討論、C主管的註釋，結束實驗室調查。
5.3.6 若在原樣復驗中沒有實驗室錯誤或統計錯誤發生，推測樣品可能存在問題時，啟動樣品及取樣過程調查。
6 當證據顯示樣品有問題或復驗用的樣品不足時需重新取樣測定。
6.1 重新取樣指對已出現不合格結果的樣品，按規定的取樣規程，從同壹批樣品中重新另取的第二組樣品，供另外增加化驗使用。目的是調查樣品可能存在的問題。
6.2 當經過實驗室調查確認OOS結果並非實驗室誤差時，A需進行取樣過程及樣品調查並填寫出OOS調查。
6.3 調查內容包括抽樣是否準確，取樣員本身是否有汙染樣品的可能，樣品的混合、處理、分發是否無誤，取樣是否具代表性等。
6.4 當調查的結果表明樣本缺乏代表性、樣本不正確、樣品被汙染時，需進行重新取樣檢驗。這可由多種情形判定，如對原樣不同部分進行檢測，結果大範圍波動（確定操作沒有錯誤後）。
6.5 重新取樣應按照檢測原樣所使用的取樣方法進行。由另壹名化驗員重新配制標準、溶液、流動相等，用原方法重新測定。重新取樣復驗原則上只進行壹次。
6.6在明確確定了樣品及取樣過程錯誤的情況下，若重新取樣復驗結果合格，再檢驗結果將取代最初檢驗結果，應該保留最初結果註明測定結果無效，在OOS調查記錄上記錄相關人員的簽名、註上日期，並應包括對錯誤的討論、A的註釋，結束樣品及取樣過程調查。
6.7 若調查確定了原來的取樣方法不正確，則須壹個新的正確方法，並頒布實施。
6.8 若在樣品及取樣過程調查中沒有錯誤發生，啟動過程調查。
7 過程調查
當經過實驗室調查確認超標結果並非實驗室誤差，經過樣品及取樣過程調查確認超標結果並非樣品及取樣誤差時，可以推測是由於人為原因或設備原因或其他原因偶然引起的產品失敗。
7.1 A協同部負責調查失敗原因。如果必要，A協調工程部、儲運部、質量控制部等有關部門參與調查，以便確認造成OOS結果的原因。
7.2 接到A通知後，物料所在部門必須將不合格產品從待驗區移到不合格產品區，壹直保存到最終處理。
7.3 如果OOS結果是非常關鍵的，如：產品測試結果超出允許範圍之外，在找到產品失敗的原因並采取了必要正確措施前，應停止以後批的正常生產。
7.4 A部門應停止與失敗有關批的產品發行，直至調查結束。
7.5 部開展具體調查時，原料記錄、生產批記錄等相關的記錄都必須由相關部門嚴格審核，也可召集相關的操作工、車間主任調查所觀察到生產過程中任何異常情況，也可對有關的設備、儀表、磅稱、稱重和測試裝置及管線進行調查、檢查和重新校驗。每壹個相關部門都應對調查回顧情況給出評語。
7.6 失敗產品的調查應當擴展到其它批的產品以發現其對其它批可能產生的影響。
7.7若調查顯示是過程產生差錯，部應根據調查所得情況填寫OOS調查記錄。
7.8部將完成的OOS調查記錄遞交A，A經過數據和對調查報告所發現的問題仔細推敲後，遞交質量保證部經理批準後執行，結束OOS調查。
7.10 質量保證部經理應當對所提出的改正措施和處理方案合理性作出評價並決定是否要做實驗來驗證該調查報告和調查報告中所提出的改正措施。
7.11 有可能引起生產過程或C指標/程序發生變化的糾正措施應當按變更控制進行。
7.12 不合格產品處理按《不合格品管理制度》進行。
7.13 執行修正過的措施前，有必要對有關的操作員工進行培訓以保證操作過程中的準確性和壹致性。
7.14 若調查沒有發現過程差錯，部將調查結果填寫OOS調查記錄後遞交A。
8 當實驗室調查、樣品及取樣過程調查、過程調查都沒發現差錯，可考慮該OOS結果是否為壹個逸出值。
8.1 在極少數情況下使用合理方得到壹個與眾明顯不同的結果，該值被視為統計上的逸出值。壹個逸出值可由既定檢驗方法的偏差中產生或是樣品波動的壹個結果。不應認為逸出理由是檢驗錯誤而不是待測樣品檢驗時固有的波動。
8.2 A仔細推敲OOS調查過程後，在認為實驗室調查、樣品及取樣過程調查、過程調查無誤的情況下，應重新取樣，按原檢測方法檢測三次。
8.3 若三次檢驗結果均合格，且相對偏差在1%以內，則認為該OOS結果為逸出值，將三次檢驗結果的平均值作為最終結果，放行該批產品。
8.4 若有壹次結果不合格或結果之間偏差較大，重新OOS調查。
9 OOS調查原則
9.1 壹個不合格結果的調查在於及時，徹底，和完善的記錄審核 。
9.2 記錄應該反映通常采取的下列步驟：
9.2.1 調查的原因被清楚的確定。
9.2.2 對可能引起問題的生產工藝流程進行了總結。
9.2.3 文件審核的結果提供了實際的或可能的原因。
9.2.4 審核並判斷是否以前發生過這類問題。
9.2.5 應該描述采取的糾正措施
9.3 審核應該包括應包括可能受到影響的其他批次產品和所采用的整改措施的列表，該整改措施包括所有生產和質量控制相關人員的評論和簽名。
9.4 所有調查應在30工作日內完成。
10 OOS編方式：年（2位）流水（3位）。
10 所有文件的保存年限都必須與批記錄的保存年限相同。
11 OOS調查流程圖 附後
12 相關文件
《檢驗偏差處理程序》
《不合格品管理制度》
《變更控制》
13 相關記錄
《OOS調查記錄》