根據藥物研究中采用的方法和技術特點,藥物研究的全過程大概可以分為三個主要階段:藥物發現;藥物的臨床前研究;藥物的臨床研究。過去，藥物的發現局限於對天然產物的提取物的篩選或從化合物的專利中尋找線索，而且化合物的合成也是壹次只生產壹種化合物，壹次只發生壹個反應，效率很低。
壹、 化學基因組學的簡介
化學基因組學(chemogenomics) ，是聯系基因組和新藥研究的橋梁和紐帶。它指的是使用對確定的靶標蛋白高度專壹的小分子化合物來進行基因功能分析和發現新的藥物先導化合物。化學基因組學整合了組合化學、基因組學、蛋白質組學、分子生物學、藥物學等領域的相關技術,采用具有生物活性的化學小分子配體作為探針,研究與人類疾病密切相關的基因、蛋白質的生物功能,同時為新藥開發提供具有高親和性的藥物先導化合物。
所謂化學基因組學藥物發現模式，就是首先通過功能基因組研究，從細胞和分子層次弄清疾病發生的機制與防治機理，發現並確證藥物作用的靶標，然後有目的的尋找藥物。化學基因組學藥物發現模式的壹般程序包括靶點發現、組合化學合成、高通量篩選等。
二、 化學基因組學藥物發現模式的關鍵過程及其優勢
1． 靶點發現與藥物設計
尋找藥物靶點是新藥開發的第壹步。人類基因計劃的研究結果為揭示人類疾病機理提供了大量的信息,這些與疾病相關的基因或者蛋白質都可以作為潛在的藥物靶點。利用基因與蛋白質的對應關系，分析蛋白的功能，明確其對應於何種疾病；並對蛋白質進行純化、結晶，利用X晶體衍射技術，確定蛋白的結構，從而尋找到藥物作用的靶點。
目前的壹些基因組學技術為藥物最佳的靶標的確認提供了機遇。這些技術可以分為:致病蛋白質確認的綜合技術(global strategy) 和致病蛋白質部分表征的靶標專壹技術(target – specific strategy) 。前者著眼於藥物靶標的確認和序列分析方面,包括計算機同源校準,差示基因表達分析,整體蛋白組分析;後者則對基因功能給出合理的闡釋,包括基因敲除(gene knockout) ,反義mRNA 和核酶抑制以及計算機模擬對基因產物結構和功能的預測。在疾病細胞或動物模型的活性檢測及臨床研究中可以進壹步了解靶點與疾病間的關系,實現對靶基因或蛋白質的功能分析,從分子水平上揭示疾病機理及其治療機制。
在靶標生物大分子的功能被闡明,三維結構被測定後,藥物分子的設計就可以開始了。隨著計算機科學的發展，出現了功能先進的圖形工作站，使得許多藥物分子設計的新方法快速發展。20世紀90年代，藥物分子設計已成為壹種實用化的工具介入到了藥物研究的各個環節，並已成為創新藥物研究的核心技術這壹。據統計，由於分子模擬和計算機輔助藥物設計的介入，使得藥物研發的周期縮短了0.9年。
藥物設計方法可分成兩類：基於小分子的藥物設計（LBDD）和基於受體的生物大分子結構的藥物設計（SBDD）。LBDD主要根據現有藥物的結構、理化性質與活性關系的分析，建立定量構效關系或藥效基團模型，預測新化合物的活性；SBDD根據受體生物大分子（蛋白質、核酸等）的三維結構（晶體結構、核磁***振結構、低溫電鏡結構或計算機模擬結構），用理論計算和分子模擬方法建立小分子-受體復合物的三維結構，預測小分子-受體的相互作用，在此基礎上設計與受體結合互補的新分子。
2． 組合化學合成
組合化學(combinatorial chemistry)最初是為了滿足高通量篩選技術對大量的新化合物庫的需求而產生的。它為高通量篩選提供了物質基礎,擴大了藥物篩選的範圍,適應了化學基因組學快速篩選的要求。組合化學可以通過可靠的化學反應系統合成大量的有機分子。根據同壹種受體大分子的三維結構可設計出不同的先導化合物,每壹個先導化合物可以作為壹種母核( scaffold) ,然後對母核進行結構改造,用不同的基團和分子碎片由母核的不同部位向受體的不同方位“延伸”,這樣可得到不同的化合物。在藥物篩選過程中,不同分子結構的樣品庫,可用於不同疾病、不同模型的篩選。
組合合成在藥物發現方面應用最早的壹個例子是在由Lilly研究實驗室發表的壹篇文章中描述的肽庫合成。之後，又用於開發HIV蛋白酶的潛在五肽抑制劑。除了肽庫的合成，組合化學在其他化合物庫的合成上也取得了很大的進步。到目前為止，組合化學在發展了十余年後，最大的貢獻是提供了壹套全新的研究思維模式，即組合模式。組合化學的根本是如何從多樣性的化學庫中將最期望得到的分子篩選出來。
組合化學庫的合成通常使用固相化學技術。固相合成技術包括4個部分：（1）固定相；（2）連接基團；（3）活性官能團的選擇性保護和脫保護策略；（4）化學反應及條件優化。另外除了使用固相化學合成之外，組合化學有時候也采用液相法。有過有合適的化學條件，如產率很高或通過簡單的液液萃取就可以獲得產物，液相化合物庫合成也是極其合適的。
組合化學和與之相適應的篩選方法高通量篩選技術的有機結合,促進了新藥開發領域的發展,已經成為新藥發現和開發過程中的核心技術。尤其是小分子化合物庫的引入更是讓組合化學在藥物發現的領域更加具有現實意義。
3． 高通量篩選
高通量篩選(HTS) 是20 世紀後期發展起來的壹項新技術,具有快速、微量、高特異性、高靈敏度、高度自動化和充分利用藥用資源的特點，常和組合化學聯合使用。HTS 是化學基因組學技術平臺的關鍵技術,為藥物發現提供了新的途徑,提高了藥物篩選速度。例如利用功能超高通量篩選(uHTS) 鑒定出的腎上腺素G蛋白偶聯受(GPCR) 靶標的先導化合物的化學空間物理常數,與MDL 藥物數據庫(MDDR) 中調節同壹靶標的已知化合物的參數進行比較,顯示新的先導化合物在化學空間上與以往的調節劑有所不同,同時顯示新的靶標作用,它給出了藥物發現和靶標確證的唯壹可選擇的先導化合物結構。
高通量藥物篩選所采用的是細胞水平和分子水平的篩選模型,由這些模型所篩選出來的結果,要根據具體情況加以分析,而且需要采用必要的其他試驗方法加以驗證：
（1）樣品與靶點的相互作用。藥物的治療作用,多數是由於藥物與機體內生物大分子特定位點(靶點) 相結合而產生的。藥物與靶點相互作用,達到相互間結合,根據分子間相互作用的原理建立篩選模型,可以篩選出的與特定靶點具有親和力的樣品。
（2）對酶活性的影響。在以酶抑制藥為篩選目標進行篩選時,根據分子間相互作用原理篩選具有親和力的化合物,也可以根據酶活性作為檢測指標篩選影響酶活性的化合物。采用酶活性(觀察反應底物的減少或產物的增加) 作為觀察指標,可直接說明藥物的作用,這種篩選模型在高通量篩選中被廣泛采用。
（3）對細胞的作用。以整體細胞作為藥物作用的對象,觀察被篩選樣品對整體細胞的影響。這種作用方式可能是通過某壹具體的靶點,也可能是作用於多靶點,其產生的效應是在整體細胞條件下獲得的,可以反映整體細胞對藥物作用的反應。
采用高通量篩選方法發現和開發藥物壹般有如下幾個步驟：
（1）初篩和復篩。初篩以後,選擇具有活性的化合物,采用系列濃度,進行同壹模型的復篩,闡明其對該靶點的作用特點、作用強度和量效關系,由此發現活性化合物(樣品) 。
（2）深入篩選。在初篩和復篩的基礎上,將得到的樣品,采用與初篩不同但相關的分子、細胞模型作進壹步的篩選,包括證明樣品的選擇性、細胞毒性,以及其他性質。
（3）確證篩選。對深入篩選獲得的先導化合物或優化後被選定的活性最好的化合物進行更深入廣泛的研究,包括藥理作用、藥物代謝過程、壹般毒性等多方面的篩選,以確定其開發前景。將符合要求的樣品確定為藥物候選化合物,進入開發研究程序,即臨床前研究,為臨床研究準備必要的資料。
三、總結
化學基因組學藥物發現模式作為壹種藥物發現的新方法，結合了組合化學、高通量篩選、計算機輔助藥物設計、蛋白質組學等等技術，加快藥物發現的速度。另外，化學基因組學作為壹種新的藥物研發模式,在小分子藥物研究中有獨特的優勢,促進了小分子藥物的開發進程。而藥物發現作為藥物研究的第壹步，它的效率提高，使整個醫藥水平、制藥工業的發展上了壹個新的臺階。
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