癌癥的分子靶向治療
陳若白黃靖倫鄭安麗
國立臺灣大學醫院腫瘤科
首先，前言
臨床腫瘤學的快速進步是從1960開始的，到1970，霍奇金病很難控制。
(霍奇金病，HD)和生殖細胞癌經化療成功治愈，後相繼發病。
目前，許多癌癥是化學敏感的，轉移性癌癥的進展可以通過化療來控制。
近四十年來，隨著分子生物學的突破和各種研究工具的進步，人們可以對癌癥有更深入的了解。
生物學和臨床進展。另壹方面，化療藥物已陸續上市，許多大規模和嚴格的臨床試驗，許多地方
嚴重的浸潤性癌癥，如乳腺癌、結直腸癌，可以通過整合手術、放療和化療來改善。
骨癌和卵巢癌等。轉移性癌癥患者的生存期也歸因於聯合化療。
並不斷完善。
從1990年代末到2000年代初，腫瘤學家可獲得的新藥數量與過去30年相比有所增加。
許多，如紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、伊立替康、奧沙利鉑和培美曲塞；
因此，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、食道癌、胰腺癌等多種癌癥的治療取得了很大進展。
膀胱癌、結直腸癌和惡性胸膜間皮瘤等。另壹方面，盡管有這麽多新壹代化療藥物，
許多大規模臨床試驗指出，癌癥的總體生存率並沒有隨著更多化療藥物的使用而提高。
反而毒性增加了，耐藥問題依然存在(1，2)。
為了進壹步改善治療效果和開發低毒性治療方法，科學界和制藥公司使用癌癥分子生物學。
深入了解和尋找新的藥物靶點。這些可能成為藥物靶標的靶標包括癌細胞的特殊特性。
抗原、特殊生長因子受體、腫瘤血管生成相關因子、癌細胞特殊信息傳遞途徑中的各種分子、
以及癌細胞中細胞周期和雕亡的調節分子。大多數這些重要的分子靶標是由於腫瘤形成的過程
基因突變，甚至病毒感染，在癌細胞中過度表達，進壹步影響腫瘤的生存、增殖和局部侵襲。
和遠處轉移。開發新的藥物來調節這些重要的目標，有可能提高而不增加化療的毒性。
癌癥治療成就高(3)。這就是癌癥分子靶向治療的概念。
壹個理想的分子靶點應該具備以下特征:(1)絕大多數癌細胞都有這個靶點並有大量表現，(2)與癌癥有關。
該病的發病機制與(3)癌細胞的生存功能有關，(4)其功能對正常細胞是不必要的或較少的。
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結果表明(5)這種分子靶標在腫瘤中可變性小或突變率低，(6)不易從細胞表面脫落或分泌，(2)。
自1990年代末以來，靶向治療的新藥如雨後春筍般湧現，許多藥物都有令人驚訝的治療方法。
本章簡要介紹臨床腫瘤學的分子靶向治療，內容大致分為兩部分。
抗體、表皮生長因子受體相關靶標、血管生成相關靶標和信息傳遞途徑相關靶標。
二、單克隆抗體(單克隆抗體)
為了便於解釋，使用了與表皮生長因子受體相關的單克隆抗體(如西妥昔單抗和曲妥珠單抗)。
和血管生成相關的單克隆抗體(如貝伐單抗)將在以下章節討論。這裏介紹的是
白血病和淋巴瘤單克隆抗體。
1.理論基礎
單克隆抗體是通過基因轉移技術產生的免疫球蛋白，可分為抗原結合域(Fab域)。
與癌細胞上的特定抗原結合後，可能通過三種途徑。
機制對癌細胞有毒性作用:(1)抗體依賴性細胞毒性(抗體依賴性細胞)
細胞毒性):具有Fc受體的自然殺傷細胞或毒性T細胞通過Fc區被激活產生癌細胞。
毒性。吞噬細胞上Fc受體的可變性將影響受體與單克隆抗體Fc區的結合能力(結合
親和力)強度不壹，影響單個抗體的效力，甚至導致耐藥。(2)補體依賴型還好。
補體依賴的細胞毒性:FC區激活補體形成膜攻擊復合物。
(3)抑制與表面受體相關的細胞內信號傳導。
遞送:單克隆抗體與癌細胞表面的受體靶點結合後，受體會進入細胞內，使受體和細胞外生長因子減少。
結合，可以影響特殊的信息傳遞路徑，引起細胞雕亡(圖1)。
理想的靶抗原只在腫瘤細胞上表達，或者只在除癌細胞以外的無生命器官上表達。
因此單克隆抗體不會對正常細胞造成太大傷害。靶抗原在腫瘤細胞上表達率高，不易變異。
外界靶抗原的破壞會影響癌細胞的重要生理功能和生存。理想的靶抗原不會從腫瘤細胞中去除
脫落或分泌，以避免單克隆抗體在加入癌細胞前被循環中這些脫落的抗原中和。當單克隆抗體
目標抗原附著後，抗原本身最好不會發生壹系列的結構調整變化，這樣才能保證最佳的抗癌效果。
效果。
單克隆抗體可由全部來自小鼠的(1)免疫球蛋白(鼠抗體，藥物名稱momab)制備。
末)，(2)壹半小鼠，壹半人源復合抗體(藥名以ximab結尾)，(3)
來自人體的人源化抗體(藥名以zumab結尾)。鼠源單克隆抗體容易獲得。
人抗鼠抗體(人抗鼠抗體，
HAMA)，導致輸液時出現不良免疫反應(如發熱、寒戰)，減少單株數量。
抗體的功效。
增加單克隆抗體治療效果的方法有:(1)放射免疫-
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綴合物)，其在單克隆抗體附著於腫瘤細胞後具有放射治療的效果。(2)附細胞毒素或化療藥物。
免疫毒素或化學免疫偶聯物。(3)加入細胞激素(如IL-2)加強補體。
和吞噬細胞毒性。(4)雙特異性抗體，單克隆抗體的兩個抗原結合區。
壹個是針對癌細胞的靶抗原，另壹個抗原結合區是針對吞噬細胞上的特異性抗原來加強的
其細胞毒性(例如雙特異性CD19/CD3，壹端針對B細胞上的CD19，另壹端會中毒。
性T細胞上的CD3使得CD19的B細胞淋巴瘤更容易被毒性T細胞破壞(4)。(圖2)
圖壹。抗體依賴性細胞毒性；ADCC)
免疫球蛋白就是免疫球蛋白，叉是Fab區，用來結合待毒細胞上的特殊抗原。
另壹個直端，Fc區，可以與自然殺傷細胞和巨噬細胞上的Fc受體結合。
讓這些吞噬細胞毒害目標細胞(5)。
2.惡性淋巴瘤和白血病的臨床應用。
利妥昔單抗(利妥昔)
利妥昔單抗是壹種攻擊CD20的單克隆抗體，因為CD20存在於大多數(90%) B淋巴瘤細胞中。
因此，開發針對CD20的單克隆抗體來治療B細胞惡性淋巴瘤是很自然的。
利妥昔單抗首先用於低級別B或濾泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
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對化療發展或耐藥的患者每周輸註375 mg/m2，持續四周。總體應答率48%，他們完全放心了。
發生率為6%，有30%至40%的患者出現抗體輸註引起的發熱和寒戰，但療程越晚，這種情況越少發生。
(7).美國美國食品藥品監督管理局(FDA)於6月26日批準其對復發或化療耐藥的治療，1997+065438。
低級別B或濾泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。因為它也存在於正常的B淋巴細胞中。
使用CD20和利妥昔單抗會使B細胞數量減少，導致體液免疫功能下降，容易感染。
壹線治療僅用於高分期但細胞形態良好且無癥狀的濾泡性淋巴瘤患者，並且
有好的結果；然而，如果患者有較高的乳酸脫氫酶(LDH)，他們的治療反應很差(8)。利妥昔單抗也
它與化療聯合使用以增加療效，通常用於高階段和癥狀的患者。此外，它還用於化療
利妥昔單抗也可用於治療後或利妥昔單抗加化療緩解後的維持治療。
維持緩解狀態。
圖二。雙特異性抗體(雙特異性CD19/CD3)的作用圖。
這種雙特異性抗體有兩個Fab區，其中壹個結合B細胞淋巴瘤上的CD19，另壹個結合毒力。
T細胞上的CD3允許毒性T細胞更直接地破壞淋巴瘤細胞(6)。
利妥昔單抗和chop(環磷酰胺、阿黴素、長春新堿、潑尼松龍)
聯合治療的處方稱為R-CHOP，可用於治療低B級或高分期、高癥狀的濾泡。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)。chop * * *給6個療程，每個療程前壹天給壹次利妥昔單抗。
利妥昔單抗在第壹個療程前和整個療程後給藥兩次。此外，在第二、第三、第四
利妥昔單抗在第五個療程* *之間也給予了額外的時間，使用12次。在最近的重要研究中，對於接受治療的患者來說，
且有效率高達100%，完全緩解率為87%，反應維持。
中位周期為83.5個月。至於濾泡性淋巴瘤常見的14和18染色體易位，也有很高的比例。
患者在達到完全緩解後消失，即所謂的分子緩解(9)。R-COP(無
多柔比星(毒性較小)可用於治療老年患者或體質較差的患者，也有較好的療效(10)。
此外，利妥昔單抗與氟達拉濱或諾安特龍聯合治療低B級NHL也有極高的不良反應。
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有效率和治療維持效果為(11)。然而，濾泡性淋巴瘤是壹種非常難以治愈的腫瘤，即使持續7年。
疾病控制，但患者最終能否治愈，還需要更長時間的觀察。由於上述良好的治療效果，
R-chop、R-COP和R-FND(利妥昔單抗+氟達拉濱+諾和銳+地塞米松)現已上市。
低b級或濾泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的第壹線治療。
待遇(12)。
CHOP被認為是對彌漫性大細胞非霍奇金淋巴瘤(彌漫性大細胞淋巴瘤，
DLBC)或其他高度惡性淋巴瘤，因為它有很好的療效，比其他地方好。
該處方毒性較小(13)。當開始使用利妥昔單抗時，利妥昔單抗聯合壹線CHOP用於治療DLBC。
德國GELA三期臨床試驗隨機分配給60歲以上的DLBC患者。
兩組分別采用R-CHOP和CHOP。結果顯示，R-CHOP組和CHOP組的完全緩解率分別為76%和76%。
剁組63%，達到有統計學意義的差異；高風險組和低風險組患者的總生存率均為R-CHOP。
B組更好。另外發現如果患者Bcl-2陽性，使用R-CHOP (14)會更有幫助。至於R-CHOP，
60歲以下患者使用chop的效果並未被證明優於單獨使用CHOP。
直到2004年才進行三期臨床試驗，R-CHOP和CHOP用於60歲以下的低危患者。
治療後結果顯示，R-CHOP組總生存率為95%，CHOP為85%，有統計學意義。
區別是(15)。但只有壹半的患者有大的淋巴結，更嚴重的患者沒有加入，並進行隨訪。
周期還不夠長，真正的療效還需要更長的觀察和更多的臨床試驗來驗證。
利妥昔單抗也用於治療接受幹細胞移植的淋巴瘤患者。如果患者正在接受自體幹細胞移植，
植入前三個月內接受過利妥昔單抗治療的患者總體生存率高於未使用或三個月前使用的患者。
患者中，16較高。
在預後不良的套細胞淋巴瘤中，單獨使用利妥昔單抗的效果很差。
目前，臨床試驗集中在利妥昔單抗加交替使用hyperCVAD(環磷酰胺、
長春新堿、阿黴素、地塞米松)和甲氨蝶呤/阿糖胞苷化療；或者自己晾幹。
細胞移植作為維持療法(17)。
CD20也在B細胞慢性淋巴細胞白血病(B-CLL)的血液癌細胞中表達，但是它還沒有被治療。
CD20在血液癌細胞中更常見。利妥昔單抗的B-CLL劑量為每周375 mg/m2。
四周，未治療患者總體有效率60%- 90%，完全緩解率近20%。
至於復發或對化療耐藥的患者，有效率為10%- 40%，很少有患者達到完全緩解。
效果不佳的原因不僅在於這組患者中CD20的低表達率，還在於更嚴重的情況，淋巴結
細胞在循環中過度增殖，導致利妥昔單抗在血液中的半衰期縮短；這些CLL細胞會吸收CD20
分泌到血液中，導致與CLL細胞表面CD20連接的利妥昔單抗比例減少。為了增加
未經治療的患者對利妥昔單抗的反應率可與氟達拉濱和環磷酰胺等化療藥物相比。
壹起使用(18)。
因為CD20幾乎總是在Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM)的癌細胞上表達
利妥昔單抗也可用於治療WM。初步臨床試驗結果表明，有效率約為30 ~ 40%。如果與化療藥物聯合使用，
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克拉屈濱和環磷酰胺用於未經治療的患者，總有效率為94%。
完全緩解率為18% (19)。
釔-90 ibritumomab(Zevalin)和碘-131托西莫單抗(bexar)
低級別b或濾泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)在僅有局部疾病時非常耐受。
很容易被放射治療殺死，所以放射性同位素和抗CD20單克隆抗體結合的復合物最近變成了這些。
淋巴瘤的治療。放射性同位素加單克隆抗體可以在腫瘤部位釋放alphaヽ。
β射線和γ射線。伽馬射線能量不強，主要用於放射性同位素成像，確認腫瘤位置；
β射線能量適中，但覆蓋範圍廣，正常細胞也可能引起毒性，主要用於體積較大的腫瘤；
α射線的能量最強，但覆蓋範圍較窄。壹般用於切除殘留的小腫瘤，不會傷害正常組織。
最常用的兩種放射性同位素是銥90(Y-90)和碘131(I-131)。這兩種新抗體分別是Y-90。
伊布單抗和I-131托西莫單抗。優先考慮Y-90，因為它們比I-131更集中在腫瘤中。
度，半衰期短且不釋放γ射線，毒性低。另外，不同患者的I-131會有所不同。
以同樣的脫碘速率，有效抗體成分也會在脫碘過程中被代謝，分解的碘會沈積在甲狀腺內。
胃粘膜、泌尿道等。，所以I-131 tositumomab需要計算全身可能的暴露劑量。
這種放射性同位素單克隆抗體的給藥方式比較復雜。以治療I-131托西莫單抗為例，
它分為劑量測定步驟和治療步驟。它在劑量步驟的第壹天給藥。
無標記放射性同位素的單克隆抗體旨在清除外周循環中CD20陽性的B淋巴細胞，這有利於
之後放射性同位素就可以不受幹擾的順利在腫瘤部位發揮作用，當天就會給出放射性同位素標簽。
記住單克隆抗體開發腫瘤部位，壹般是5mCi(毫居裏)的I-131托西莫單抗。同壹天和之後。
* * *應在七天內進行三次掃描，以確定腫瘤位置並計算全身暴露劑量。測量步驟開始後的第八天。
對於治療步驟，將再次給予未標記的托西莫單抗以在腫瘤外部加入CD20，然後
治療劑量的標記抗體可以穿越到腫瘤中間發揮作用，然後給予0.75格雷的全身暴露劑量。
(Gy) I-131托西莫單抗作為標準治療。
Y-90伊布單抗和I-131托西莫單抗壹期臨床試驗顯示，總體不良反應約為70%。
有效率和完全緩解率為30%，但由於I-131托西莫單抗是來自純鼠的抗體，所以容易產生HAMA。
會在輸液時產生不良反應，降低療效。使用這種含放射性同位素的抗體時，應註意以下事項:
外周淋巴細胞小於5000/L，避免浪費過多的外周血抗體；淋巴瘤侵犯骨髓的比例小於淋巴瘤。
25%，以免增加骨髓抑制；此外，Y-90伊布單抗會在患者的胸腔積液或腹水中積聚，這也是容易的。
引起骨髓抑制；I-131托西莫單抗的使用者必須有通暢的尿路，以便I-131排泄，I-131。
托西莫單抗可引起甲狀腺功能減退，或輻射暴露引起的繼發性白血病、胃癌和尿路。
癌癥等(20)。
對化療無效的低度惡性淋巴瘤和轉化型淋巴瘤患者。
在第三期臨床試驗中，患者被隨機分配到兩個治療組:Y-90伊布單抗和利妥昔單抗。
接受伊布單抗治療的患者總體緩解率和完全緩解率較高，差異有統計學意義，但
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兩組生存率無顯著差異(21)。FDA於2002年2月6日批準其用於復發或化療。
患有耐藥性低級別或濾泡性或轉化BNHL的患者也可用於治療利妥昔單抗。
I-131托西莫單抗也於2003年6月27日獲得FDA批準，具有相同的適應癥。
根據最近的研究，I-131托西莫單抗用於治療接受利妥昔單抗的低分級患者。
轉化的B NHL患者可以達到65%的總有效率和38%的完全緩解率。
60%對之前的利妥昔單抗無反應，可見I-131托西莫單抗的優良療效。
發現I-131托西莫單抗對細胞類型好(1- 2級)且腫瘤小於7 cm的患者有效。
此外，I-131托西莫單抗的作用與患者對之前利妥昔單抗的反應沒有相關性。就副作用而言，有
50%的患者有嚴重但短期的骨髓抑制，兩名患者後來發展為骨髓增生異常綜合征(骨髓增生異常)
綜合癥，MDS)(22)。
在最近的另壹項臨床試驗中，發現I-131托西莫單抗為細胞類型的第壹和第二階段。
而且濾泡性淋巴瘤三期以上分期初步治療總有效率95%，完全緩解率。
75%.骨髓侵犯越少或腫瘤越小，有效率越好；另壹方面，階段越高或骨髓侵犯越嚴重，疾病
人們更容易復發。多變量分析結果顯示，只有骨髓侵犯程度有統計學意義。總的來說，
五年無復發率為59%；在完全緩解的患者中，五年無復發率為77%。在完全緩解的患者中，有
20例患者治療前確診為14和18染色體易位，其中16在治療半年後消失。
的；這些完全臨床緩解和分子緩解的患者中有80%在五年後沒有復發。
對於低度惡性淋巴瘤高分期患者的初始治療，I-131tositumomab是壹種合理的策略(23)。
吉妥珠單抗奧加米星(Mylotarg)
吉妥珠單抗奧加米星(GO)由抗CD33單克隆抗體和刺孢黴素組成。
CD33在急性髓性白血病中的表達
在M1- M4細胞中發現美英分類，但在正常骨髓幹細胞中未發現CD33。
GO是治療CD33陽性AML的理想單克隆抗體。GO與細胞表面的CD33結合後，與CD33結合。
CD33壹起進入內化細胞產生毒性作用。
患有AML的老年人更容易患有其他系統性疾病，對化療的耐受性較差。
有效率不理想，容易復發，所以整體治療效果很差。用GO治療老年AML，
目的是利用單克隆抗體的特異性和低毒性來提高治療效果。
對三個多機構臨床試驗結果的分析表明，首次復發發生在化療緩解後，平均年齡為61歲。
間隔兩周服用兩次9 mg/m2的劑量可以緩解30%的患者。常見毒性包括:輸註。
GO引起的發熱、寒戰、肝功能增強和靜脈閉塞性疾病(VOD)。
2000年5月65438+7日，FDA批準60歲以上CD33陽性AML首次復發的GO。
患者，或不適合化療的患者(24)。GO也可用於年齡小於60歲的AML患者，聯合化療。
初期緩解率強(誘導)或緩解後鞏固，但如果聯合化療，應減少劑量。
低至3-6 mg/m2，以降低肝功能異常和VOD的概率(25)。
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Alemtuzumab(Campath-1H)
阿侖單抗是壹種抗CD52的單克隆抗體，用於治療CD52陽性的慢性淋巴細胞白血病。
(慢性淋巴細胞白血病，CLL)。壹般每周三次靜脈註射30 mg使用。
病人能承受輸液的反應，可治療12周。需要註意的是，阿侖單抗同時抑制B和B。
t細胞，導致細胞免疫力下降，需要同時使用預防性藥物，預防皰疹病毒和肺孢子蟲感染。
另壹方面，沒有接受過化療的CLL患者使用後，有效率高達90%，完全緩解率約為20%。如果用於
接受過化療的患者，總體有效率在33%-70%之間，而完全緩解率不到10%。
在T-CLL，總有效率為50%-70%，完全緩解率為40%-60%。
5月7日，alemtuzumab被批準用於對化療無效的CLL患者。
阿侖單抗與氟達拉濱聯合治療CLL患者，但兩者聯合是嚴重的。
甚至有巨細胞病毒感染的報道。也有使用阿侖單抗的小規模臨床試驗的報告。
治療CD52陽性的急性淋巴細胞白血病(ALL)可以達到目的。
完全緩解的效果(26)。
此外，阿侖單抗還用於治療許多CD52陽性的惡性血液疾病，如表皮T淋巴瘤。
(皮膚t細胞淋巴瘤，CTCL) (27) ヽ人類t細胞白血病病毒1型(人類t細胞
白血病病毒-1，HTLV-1)相關的成人T細胞白血病或淋巴瘤(成人T細胞淋巴瘤/
白血病)、外周T細胞淋巴瘤、WM (19)、肝脾T淋巴瘤。
(28)在T-NHL患者接受自體幹細胞移植前，阿侖單抗可用於清除骨髓中的殘留淋巴。
腫瘤(29)。
仍在研發中的藥物
抗CD22單克隆抗體
CD22通常在成熟的B淋巴細胞上表達，包括毛細胞白血病和B-CLL。
所有的血液癌細胞都是這種B型細胞。Epratuzumab是壹種抗CD22單克隆抗體，用於卵泡。
淋巴瘤的總有效率為18%，DLBC的總有效率為10%。然而，關於b超CLL的臨床應用，
使用的數據很少，甚至零星的報道也顯示效果不佳。BL-22是抗CD22單克隆抗體加綠膿桿菌病毒。
這種可以直接誘導細胞雕亡的藥物，最早用於細胞白血病，現在嘗試用於治療B-CLL(18)。
抗HLA-DR單克隆抗體
Apolizumab是壹種針對B細胞HLA-DR的單克隆抗體，最初設計用於治療低級別和。
濾泡B非霍奇金淋巴瘤和B NHL。然而，在針對CLL和低度惡性淋巴瘤的第壹和第二次臨床試驗中，
結果不如預期(18)。
cAC-10-vcMMAE
霍奇金淋巴瘤細胞大多呈CD30，CAC-10是壹種抗CD30單克隆抗體。
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VcMMAE是壹種化療藥物auristatin E，能抑制微管，使細胞難以分裂。
在小鼠實驗中，初步使用cAC-10-vcMMAE(壹種單克隆抗體和化療復合物)治療CD30陽性腫瘤。
步驟(30)的療效。
抗鐵蛋白受體單克隆抗體
急性成人T細胞淋巴瘤/白血病細胞上有許多轉鐵蛋白受體。
受體)，A24是壹種單克隆抗體，可以攻擊這種受體，使鐵無法進入血液癌細胞，導致細胞雕亡。
(31).
雙特異性抗體(雙特異性抗體)
HRS-3/A9:針對霍奇金病細胞上的CD30和自然殺傷細胞上的CD16。SHR-1:針
對於NHL細胞上的CD19和毒性T細胞上的CD3.251/22:對於AML細胞上的CD33。
這些雙特異性抗體仍處於臨床試驗的第壹或第二階段(32)。
3.實體腫瘤的臨床應用。
Edrecolomab
這是針對癌細胞表面17-1A糖化蛋白的單克隆抗體。17-1A在結腸直腸癌中最常表達。
癌細胞中，乳腺癌、肺癌和前列腺癌也很明顯。它們用於手術後第三階段的結腸直腸癌患者。
500 mg，然後100 mg每月1次，連續4次作為術後輔助治療，總生存率高於。
只對患者進行手術治療，但三期隨機臨床試驗顯示效果不如術後輔助化療(33)。
奧雷戈沃馬
這是卵巢癌特有的抗CA-125(癌抗原)單克隆抗體，是第三、第四種。
I期患者手術後及輔助化療後均可使用，可作為鞏固治療，療效確切。
有待進壹步臨床試驗證實(33)。
其他的
Y-90抗CEA(癌胚抗原):用於表皮細胞癌，在第壹和第二次臨床試驗中。
G250:抗腎癌單克隆抗體。抗PSA(前列腺特異性抗原):治療前列腺癌。
抗GD2/3(神經節苷脂；明膠):用於治療黑色素瘤(33)。此外，抗VEGF單克隆抗體。
抗EGFR單克隆抗體請參考後面表皮生長因子受體和血管生成的介紹。
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三、表皮生長因子受體相關的分子靶向治療(表皮生長因子
受體相關分子靶向治療)
1.表皮生長因子受體在癌細胞中的重要性
表皮生長因子受體有四種類型:(1)ErbB-1(又稱EGFR)；(2)ErbB-2(又稱HER-2/Neu)；
(3)erb b-3；(4)ErbB-4。除ErbB-3外，所有這些受體都有酪胺酸刺激作用。
酪氨酸激酶(TK)，當TK與ATP結合時，磷酸化細胞內受體上的酪氨酸，然後
激活下遊信號通路，刺激細胞生長。
表皮生長因子(EGF)是壹種生長促進因子，它與具有表皮生長因子受體的組織結合。
很多生理功能都是政府調控的。癌細胞會因為受體的過度表達或生長因子不受調控而過度生長。
致癌過程。有很多腫瘤都有表皮生長因子受體，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌和頭。
宮頸癌等。許多腫瘤可能表現出過度的表皮生長因子受體，並伴有不良預後，這表明。
皮膚生長因子受體的傳導途徑在癌發生和癌進展中起重要作用。
除了EGF，轉化生長因子-α(TGF-α)，
胰島素生長因子-1 (IGF-1)和堿性成纖維細胞生長因子(堿性
成纖維細胞生長因子(bFGF)也能與表皮生長因子受體結合，但至今未發現與之結合。
ErB-2的生長因子。結合這些生長因子後，受體會二聚化，形成同型二聚體。
(兩個相同的受體)或異二聚體(兩個不同的受體)。ErbB-2最容易與其他受體形成。
異二聚體。三種最常見的異二聚體是ERBB-2/ERBB-3，ERBB-2/ERBB-4，ERBB-1/ERBB-4。
ErbB-2/ErbB-3是促進細胞生長和轉化的最強有力的異二聚體。Erbb-3缺乏細胞內部。
如果形成同型二聚體，酪氨酸激酶沒有生理作用。
二倍體後的表皮生長因子受體會激活彼此的細胞內酪氨酸激酶區域，進壹步激活下遊的差異。
信息傳遞路徑，如:(1)PI3K/ AKT路徑(此路徑使細胞難以雕亡)；(2)Ras/
Raf/ MEK/ MAPK路徑；(3)統計路徑。如果上述路徑的信息傳遞失控，就會造成細胞。
過度生長抑制細胞雕亡，增加血管生成，增加腫瘤侵襲和轉移。
目前已知表皮生長因子受體在很多情況下失去正常調節，如(1) EGF和TGF-
當阿爾法、IGF-1、bFGF過多時；(2)表皮生長因子受體在細胞上的過量表達；(3)表皮生長因子
子受體產生基因變異，提高其與生長因子的結合能力；(4)不加入生長因子的自二倍體。
下遊途徑的化學、磷酸化和活化；(5)細胞中促進因子或抑制因子的數量增加，導致
監管失衡。上述所有條件都會使細胞沿著EGFR路徑不受抑制地生長，並且還會導致腫瘤向
化療和放療的效果都不好，所以表皮生長因子受體及其下遊的信息傳遞路徑是重要的治療手段
治療靶點值得開發藥物療法(34)。
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2.臨床應用
曲妥珠單抗(赫賽汀)
25%-30%的乳腺癌患者HER-2/Neu陽性，患者預後會很差，對激素治療有抵抗。
反抗。它的過度表達是因為基因擴增，表達越強越好。