angiosara of liver
3 概述肝血管肉瘤又稱肝惡性血管肉瘤、肝血管內皮肉瘤、肝血管肉瘤。肝血管肉瘤、肝血管內皮肉瘤、Kupffer 細胞肉瘤、肝血管內皮肉瘤或惡性肝血管內皮肉瘤，是西方發達國家最常見的肝臟原發性肉瘤類型之壹，是由肝竇狀細胞異常增生形成的原發性惡性腫瘤。它是血管源性惡性腫瘤中最常見的壹種，但與其他肝臟腫瘤相比仍屬罕見。美國的發病率為每年 10-20 例，英國為每年 1-2 例，中國也有病例報道。肝血管肉瘤多發於男性，男女比例為 3-5.51:1。發病高峰年齡為 60-70 歲，少數病例發生在兒童身上（主要是 3-5 個月大的嬰兒）。
肝血管肉瘤是壹種惡性程度較高的間質腫瘤，大多數患者病因不明。熒光免疫測定已證實，肝血管肉瘤是由肝竇內皮細胞異型增生形成的。
肝血管肉瘤的演變可能有以下五個主要途徑：肝小葉竇內皮細胞非典型增生至間質增生；②初期肝細胞增生，隨後萎縮消失；竇周間隙纖維組織增生；④竇逐漸擴張形成血腫；⑤竇壁細胞和匯合區毛細血管內皮細 胞轉化為肉瘤細胞。
肝血管肉瘤初期的主要癥狀是腹痛或腹部不適，其他常見主訴為腹脹、迅速進展的肝功能衰竭、衰弱、食欲不振和體重減輕。
肝血管肉瘤約有 25% 合並肝硬化。腫瘤破裂可導致腹腔積血。肝血管肉瘤容易並發腹腔內出血和消化道出血，由於腫瘤內存在分流，還可能並發充血性心力衰竭。肝血管肉瘤患者常因血小板在腫瘤內聚集而出現血小板減少和凝血異常。腫瘤內的血小板耗竭可引起繼發性纖維蛋白溶解的彌散性血管內凝血，以及腫瘤循環內紅細胞破裂導致的微血管病性溶血性貧血。
臨床上，肝血管肉瘤很容易與肝臟彌漫性毛細血管瘤混淆，也很難與肝母細胞瘤鑒別。在成人中，肝血管肉瘤必須與未分化肝細胞癌相鑒別，前者如上述病理部分壹樣呈嗜酸性，後者則呈堿性和異型性。具有肝細胞特征的癌細胞出現在多個樣本中，可以進行區分。
對於無肝硬化的局限性結節，應及早發現，及早手術切除，術後化療和/或放療。肝血管肉瘤的治療效果並不理想，因為患者往往處於晚期，無法進行手術治療。治療可包括化療和/或放療，使用氟尿嘧啶（5Fu）、長春新堿、環磷酰胺、甲氨蝶呤和多柔比星（阿黴素），可延長生存期。如果出現腫瘤破裂出血，可考慮選擇性肝動脈栓塞或手術止血。如果出現血小板減少，可使用血小板輸註或冷沈澱法。如有可能，可進行肝移植。
肝血管肉瘤生長迅速，惡性程度高，病情進展快，腫瘤切除機會少，50%的患者可發生遠處轉移，預後差，未經治療的患者，大多在6～12個月內死亡，死因多為惡性腫瘤或肝功能衰竭，也可死於腫瘤破裂。由於早期診斷困難，即使手術治療後，生存期壹般也只有1～3年。
由於肝血管肉瘤的發生與接觸有害化學物質和放射性物質有關，因此應避免接觸。職業工作者應做好自我保護。
4 疾病名稱肝血管肉瘤
5 英文名稱angiosara of liver
6 肝血管肉瘤的同義詞malignant hemangioendothelioma of the liver; Kupffer's cell sarcoma of the liver; reticuloendothelioma of the liver; vascular endothelial cell sarcoma of the liver；肝血管肉瘤；Kupffer 細胞肉瘤；肝惡性血管瘤；肝血管內皮肉瘤；肝惡性血管瘤；肝血管肉瘤；Kupffer 細胞肉瘤
7 分類 I腫瘤學 > 腹部腫瘤 > 肝腫瘤 > 肝惡性腫瘤 > 肝罕見惡性腫瘤
7.1 ICD 編號C22.7
8 分類 II肝膽外科 > 肝臟罕見惡性腫瘤
8.1 ICD 編號C22.3
9 流行病學肝血管肉瘤是血管源性惡性腫瘤中最常見的壹種，但與其他肝臟腫瘤相比仍然罕見。相比之下，肝血管肉瘤是國外最常見的原發性肝肉瘤。在日本，17417 例原發性肝臟惡性腫瘤屍檢報告中，有 40 例為肝血管肉瘤。美國每年約發生 25 例。全世界每年約有 200 例肝血管肉瘤病例報告。在中國，病例報告居多。Wang Yumei（1985 年）和 Su Choushi（1987 年）各報告了 1 例，Chang Weiling（2000 年）報告了 2 例。王萬忠（1996）報道肝原發性血管肉瘤3例，2男1女，平均年齡32.7歲，占同期肝惡性腫瘤檢出率的0.69%（3/436）。
肝血管肉瘤多發於男性，男女比例為3-5.5:1。發病高峰年齡為 60-70 歲，平均發病年齡為 52 歲，少數病例發生在兒童身上（多見於 3-5 個月大的嬰兒）。該病常伴有肝硬化，易發生肝外轉移（肺、脾、骨髓、腎上腺、淋巴、小腸）。
10 病因肝血管肉瘤是壹種間葉腫瘤，惡性程度較高。大多數患者的病因不明，Folk 等人調查了 168 例病例，其中 75% 的病例病因不明。近年來，國外報道了壹些與化學物質有關的肝血管肉瘤，因此受到人們的關註，認為與接觸氯乙烯有關，美國壹家氯乙烯工廠的1183名工人中有7例肝血管肉瘤患者，平均潛伏期為17年。少數病例也可能在服用合成代謝類固醇、雌激素和避孕藥後發生，潛伏期超過 10 年。
氯乙烯是聚乙烯生產過程中產生的壹種氣體。氯乙烯在內質網酶的作用下轉化為壹種致突變和致癌的代謝物，然後與脫氧核糖核酸****價結合，實驗證明，長期接觸氯乙烯的大鼠或人可誘發肝血管肉瘤。飲用水中含有無機砷，葡萄園使用無機砷和硫酸銅等殺蟲劑，長期接觸可發生肝血管肉瘤。30～50年用20%的二氧化釷作X線造影劑，釷造影劑可長期滯留在肝、脾淋巴結和骨髓中，其α射線照射後，在12～40年後產生肝血管肉瘤或膽管細胞癌。有壹例血管肉瘤分別發生在廣島原子彈爆炸後 36 年和鐳錠外照射治療乳腺癌後 3 年。長期使用亞砷酸鉀治療牛皮癬的患者也出現過這種疾病。導致肝血管肉瘤的其他物質還有鐳、無機銅和單胺氧化酶抑制劑。特發性血色素沈著病中也有血管肉瘤的報道。與人類肝血管肉瘤發病有關的因素（表 1）。
11 發病機制肝血管肉瘤的演變可能有以下五個主要途徑：(1)肝小葉竇狀內皮細胞非典型增生至間質增生；(2)肝細胞最初增生，隨後萎縮和消失；(3)竇周纖維化增生；(4)進行性竇擴張至血腫形成；(5)竇壁細胞和匯合區毛細血管內皮細胞轉化為肉瘤細胞。
11.1 大體檢查血管肉瘤多為多中心型，累及肝臟兩葉。其特征是有許多直徑為 1-15 厘米的充血囊，常見的直徑為 5 厘米。腫瘤多為單發圓形病竈，實體瘤生長大小不壹，表面多結節，邊界清楚，可有纖維包膜。較大的腫塊呈海綿狀，最大的重達 3 千克，可能伴有血栓形成和繼發性壞死。切面為灰白色或棕黃色膠凍樣發亮組織，間有出血和壞死竈，腫瘤內可見充滿不凝血的大空腔。網狀纖維化和脾腫大在接觸膠體二氧化釷或氯乙烯的病例中也很常見，但合並肝硬化的病例很少見。
11.2 病理組織學顯微鏡檢查顯示，腫瘤由邊界不清的紡錘形或不規則形惡性內皮細胞組成。細胞質嗜酸性，細胞核深染，形態狹窄或不規則，核仁可大可小，也嗜酸性。染色體細小，雙染色。還可見到大而不均勻的核和多核細胞，核分裂也很常見。薄壁靜脈散布於腫瘤各處，約半數病例可見造血細胞竈。顯微鏡下的最早變化是竇狀上皮細胞增大，核染色質增多。隨著病變的進展，核染色質增高的程度增加，肝竇擴張，肝血竇內腫瘤細胞的增殖可導致肝細胞進行性萎縮、肝板破裂和血管腔擴大，形成大小不等的空腔。最初，惡性細胞由單層網狀纖維支撐，隨著腫瘤結節的生長，膠原蛋白不斷沈積，最終完全取代了萎縮的肝細胞。隨著管腔的擴大，腫瘤逐漸呈海綿狀，管腔中的細胞可能是單層的，但更常見的是多層的或突出於管腔。管壁粗糙不平，內襯腫瘤組織細胞，有時呈息肉狀或***狀突起，充滿血塊和細小的腫瘤碎片。腫瘤侵犯末端肝小靜脈和門靜脈分支可能導致這些血管閉塞，這也是腫瘤容易出血、梗死和壞死的原因。有時，腫瘤細胞密集成類似纖維肉瘤的小結節實性腫塊，但在其他部位也可見到內襯輕度異型內皮細胞的裂隙狀管腔。釷制劑導致的血管肉瘤可出現造血現象。
免疫組化技術可用於檢測腫瘤細胞中陽性的第八因子相關抗原。
在大多數病例中，腫瘤侵犯門靜脈或中央靜脈，最常見於腫瘤結節內，但也見於遠處的肝小葉。鐵沈積可能繼發於微血管溶血性貧血，在膠體二氧化釷誘發的肝血管肉瘤中，很容易看到膠體二氧化釷沈積在網狀內皮細胞內，或遊離在匯合區、格利森鞘膜或末端肝小靜脈壁上。沈積物無色且有折光，HE染色的沈積物通常呈粉紅色和棕褐色。放射自顯影顯示二氧化釷發射的α射線呈短點狀軌跡。能量色散 X 射線顯微分析也可以測量釷。由二氧化釷、砷或氯乙烯引起的血管肉瘤往往會出現肝硬化和非腫瘤組織纖維化。約 1/3 的患者有特發性肝硬化，明確致病因子引起的腫瘤和特發性腫瘤在形態上沒有區別。
12 肝血管肉瘤的臨床表現肝血管肉瘤初期的主要癥狀是腹痛或腹部不適，其他常見主訴為腹脹、迅速進展的肝功能衰竭、衰弱、食欲不振和體重減輕。發病方式如下：
1.半數以上為不明原因的肝腫大，伴有壹些胃腸道癥狀，以肝腫大、腹痛、腹部不適、乏力、惡心、食欲差、消瘦、偶有嘔吐、發熱為主要癥狀。病程進展迅速，晚期可出現黃疸、腹水，呈淡血性。
2.腫瘤破裂導致腹腔積血，引起急腹癥癥狀和體征。
3.少數肝血管肉瘤患者可有脾腫大，伴或不伴泛發性脾腫大。
4.肝血管肉瘤常有肝外轉移，多數為血行轉移，可有肺、胰、脾、腎、腎上腺或骨骼等轉移的癥狀和體征，以肺轉移最為常見。癥狀持續 1 周至 6 個月不等，有的可持續 2 年。
肝臟腫大，表面有結節，部分患者可在肝臟表面觸及腫塊，多數有壓痛。肝臟表面有時可聽到動脈雜音。脾臟可能腫大。腹水很少見，但可能會出血性腹水，肝血管肉瘤患者通常會出現黃疸。
13 肝血管肉瘤的並發癥約25%的肝血管肉瘤患者伴有肝硬化。腫瘤破裂可導致腹腔積血。肝血管肉瘤容易引起腹腔內出血和消化道出血，並因腫瘤內存在分流而導致充血性心力衰竭。肝血管肉瘤患者常因血小板在腫瘤內聚集而出現血小板減少和凝血異常。腫瘤內的血小板耗竭可引起彌散性血管內凝血，繼發纖維蛋白溶解，以及因紅細胞在腫瘤循環內破裂而導致的微血管病性溶血性貧血。
14 實驗室檢查1.血液檢查：可有貧血、微血管病性溶血性貧血、白細胞增多（65%）或白細胞減少（25%）、血小板減少（62%）。
2.肝功能檢查：約2/3的肝血管肉瘤患者有肝功能異常：壹組病例磺溴酞鈉保留試驗（BSP）陽性占100%，ALP升高占85%，高膽紅素血癥占60%，部分患者有ALT升高。約50%的肝血管肉瘤患者有輕中度轉氨酶升高。
3.彌漫性血管內凝血是肝血管肉瘤的罕見並發癥。72%的患者凝血酶原時間延長。
4.p53基因：Smith 報道，225 例長期接觸氯乙烯的肝血管肉瘤患者血清中檢測到 p53 致癌基因產物突變，從而提示 p53 基因可作為肝血管肉瘤高危人群的監測指標之壹。
15 輔助檢查1.X線檢查：部分肝血管肉瘤患者胸部X線檢查可出現膈肌升高或其他少見征象，如右胸腔積液、肺不張或胸膜腫塊等。在與膠體二氧化釷相關的血管肉瘤病例中，腹部平片可顯示不透明的肝、脾和腹部淋巴結陰影。
2.CT 掃描：大多數肝血管肉瘤病例的肝臟CT掃描結果異常，可見不均勻的低密度占位病變和腫瘤破裂影像。增強後可見鈣化。
3.肝動脈造影：肝動脈造影可為肝血管肉瘤的診斷提供有價值的信息。血管形態異常、腫瘤外周持續染色和中央放射狀透明區高度提示肝血管肉瘤。
4.70% 的肝血管肉瘤患者核素掃描顯示缺損。
16 診斷肝血管肉瘤的臨床癥狀和體征無特異性，有氯乙烯接觸史，常伴有白細胞減少、血小板減少、凝血酶原時間延長、肝功能異常、ALP升高、高膽紅素血癥，以及X線、CT和肝核素掃描發現的肝占位和充盈缺損等變異。伯斯頓（Burston）提出了 3 條診斷標準供參考：病理形態類似庫弗細胞；②血管生成傾向；③吞噬現象。診斷主要依據最可靠的肝活檢。
17 鑒別診斷臨床上，肝血管肉瘤容易與肝臟彌漫性毛細血管瘤混淆，也很難與肝母細胞瘤鑒別。在成人中，肝血管肉瘤應與未分化肝細胞癌相鑒別，因為如上所述，前者的細胞質為嗜酸性，而後者的細胞質為基底嗜酸性，異質性明顯。在多個樣本中都能看到具有肝細胞特征的癌細胞，可以對其進行區分。
1.肝血管瘤：是最常見的肝臟良性腫瘤，可發生於任何年齡，但癥狀多在成人出現，女性多見。瘤體可位於肝臟的任何部位，常位於腹膜下，多為單發（約10%為多發），瘤體直徑多小於5厘米，也可小至幾毫米，個別病例大至30厘米，也有不少病例瘤體直徑小於5厘米時無癥狀。腫瘤直徑小於 5 厘米者多無癥狀，腫瘤直徑大於 5 厘米者近壹半有腹部不適、肝臟腫大、食欲不振、消化不良等癥狀。肝功能壹般正常，超聲檢查可見典型回聲增強區，邊緣清晰，可見內導管，大的肝血管瘤可見異型網狀回聲，有時可見鈣化。CT對比增強或延遲掃描的特點是腫瘤周邊過度增強，逐漸向中心填充等密度。MRI掃描顯示，在SE序列的T1加權像上有壹個界限清晰的分類低信號區，在T2加權像上有圓形低信號區，在T1加權像上有清晰的邊界。在SE序列的T1加權像上，腫瘤呈邊界清晰的圓形低信號區，在T2加權像上，腫瘤病竈信號明顯增強且均勻升高，而正常肝實質信號強度明顯減弱，腫瘤/肝信號強度比明顯增加。放射性核素肝血池掃描顯示明顯的充盈現象。由於肝血管瘤為良性病變，患者臨床癥狀和體征無明顯異常，預後良好。
2.原發性肝細胞癌：是我國常見的惡性腫瘤之壹，該病患者多有慢性肝炎、肝硬化病史。臨床表現為肝區疼痛、乏力、食欲不振、消瘦等。肝臟逐漸腫大。肝臟進行性腫大，質地堅硬，表面和邊緣不規則，常呈結節狀。脾臟腫大，腹水呈黃色或血性，黃疸可為肝細胞性或阻塞性，肝區可聞及血管雜音。有些患者會出現相應的轉移征象，如鎖骨上淋巴結腫大、胸膜轉移伴胸腔積液或血氣胸。骨轉移時可見骨表面向外突出，有時可發生病理性骨折，脊髓受壓可出現截癱，顱內轉移可出現偏癱等病理性神經體征。實驗室檢查：甲胎蛋白（AFP）是診斷肝癌的相對特異性標誌物，可與肝臟惡性血管瘤鑒別，其他影像學檢查也可與肝臟惡性血管瘤鑒別。
18 肝血管肉瘤的治療如果局限性結節不伴有肝硬化，應早期發現，早期手術切除，術後化療和/或放療。肝血管肉瘤的治療效果並不理想，因為患者在確診時往往已是晚期，無法進行手術治療。治療可包括化療和/或放療，使用氟尿嘧啶（5Fu）、長春新堿、環磷酰胺、甲氨蝶呤和多柔比星（阿黴素），可延長生存期。如果出現腫瘤破裂出血，可考慮選擇性肝動脈栓塞或手術止血。如果出現血小板減少，可使用血小板輸註或冷沈澱法。
如果有條件，可以進行肝移植。
19 預後肝血管肉瘤生長迅速，惡性程度高，病程快，腫瘤切除機會小，50%的患者可有遠處轉移，預後差，未經治療的患者，多在6～12個月內死亡，死因多為惡性腫瘤或肝功能衰竭，也可死於腫瘤破裂。
由於早期診斷困難，即使手術治療後，生存期壹般也只有1～3年。
20 肝血管肉瘤的預防由於肝血管肉瘤的發生與接觸有害化學物質和放射性物質有關，因此應避免接觸。職業工作者應保護好自己。
21 相關藥物硫酸銅、氧氣、亞砷酸鹽、膠原蛋白、磺溴酞鈉、凝血酶、氟尿嘧啶、長春新堿、環磷酰胺、甲氨蝶呤、阿黴素、表柔比星
22 相關檢查雌激素、單胺氧化酶、纖溶酶原時間
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