1.培美曲塞的作用機制和藥代動力學
培美曲塞的化學結構與洛美曲唑相似，但作用機制不同。它與葉酸受體α結合的親和力很高，結合後通過葉酸受體轉運到細胞內，其轉運動力學與氨魯米特相似。培美曲塞在細胞內由多谷氨酸轉化為五谷氨酸，這壹反應由多谷氨酸酰基合成酶（FPGS）催化。五谷氨酸是培美曲塞在細胞內發揮作用的主要形式，五谷氨酸對 TS 的抑制作用是單體谷氨酸的 100 倍。TS 是壹種葉酸依賴性酶，可催化脫氧尿苷酸向脫氧胸苷酸的轉化。培美曲塞抑制 TS 會導致 DNA 合成減少。因此，培美曲塞對葉酸代謝的抗藥性是甲氨蝶呤的 90-195 倍，是洛美曲塞的 6-13 倍。此外，培美曲塞還會抑制 DHFR 和 GARFT，後兩者是與嘌呤合成有關的葉酸依賴性酶。培美曲塞的毒性大多與培美曲塞抑制這兩種酶有關[1]。
培美曲塞在 0.2-700 mg/m2 劑量範圍內具有線性藥代動力學。培美曲塞顯示出多室模型，具有快速分布和清除階段，蛋白質結合率約為 80%。培美曲塞的分布容積較小，為 5.63-8.25 升/平方米，表明其組織分布有限。該藥物可迅速從血漿中清除，平均半衰期（t1/2）為 2-3 小時。從尿液中清除的速度也很快，24 小時內可從尿液中回收 70-90% 的原型化合物。壹項 I 期臨床試驗評估了順鉑對培美曲塞藥物動力學的影響。結果顯示，無論順鉑是在第 1 天還是第 2 天給藥，都不會影響培美曲塞的藥代動力學。培美曲塞的代謝與腎功能無關。培美曲塞 600 mg/m2 與順鉑同時給藥時，培美曲塞的最大血藥濃度（Cmax）、吸收程度（AUC 0-∞）和 t1/2 分別為 83.1 μg/ml、158 μg × h × ml-1 和 3.6 h。壹項群體藥代動力學試驗表明，平均血肌酐清除率、體重、轉氨酶和葉酸缺乏會顯著影響培美曲塞的清除率。性別和體重會影響中心容積和體表面積，白蛋白水平會影響外周容積。血漿清除率、中心容積和外周容積的患者間變異率分別為19.6%、15.6%和21.7%[2]。
2.培美曲塞的早期臨床研究
培美曲塞聯合順鉑化療治療實體瘤的I期臨床研究：試驗分為2組，第壹組第壹天靜脈註射培美曲塞300 mg/m2，順鉑60 mg/m2；第二組第壹天靜脈註射培美曲塞500 mg/m2或600 mg/m2，第二天靜脈註射順鉑75 mg/m2。結果 第壹組 40 名患者接受了 159 次臨床試驗，發現最大耐受劑量（MTD）為培美曲塞 600 毫克/平方米/順鉑 100 毫克/平方米。劑量限制性毒性（DLT）為可逆性白細胞減少/中性粒細胞減少、延遲性疲勞。水合順鉑不會影響培美曲塞的藥代動力學。第二個MTD為培美曲塞600毫克/平方米/順鉑75毫克/平方米，DLT為中性粒細胞減少引起的敗血癥、腹瀉和皮膚毒性。2 名患者死於治療相關並發癥。研究認為，培美曲塞和順鉑在壹天內註射優於分兩天註射[2]。
治療惡性胸膜間皮瘤的研究表明，最常見的副作用是白細胞減少、惡心、嘔吐、疲勞、皮疹和腹瀉。較少見的副作用是血小板減少和出血。當出現發熱、寒戰和口腔潰瘍時應特別註意，這往往表明培美曲塞抑制了骨髓，患者受到了感染。人體正常組織也需要葉酸來維持細胞結構，使用葉酸拮抗劑會對本身缺乏葉酸的患者產生明顯的毒副作用，如出血和口腔潰瘍。不過，適當補充葉酸和維生素 B12 可以減輕這些副作用。具體用法是：培美曲塞 500 毫克/平方米，第壹天靜脈註射 10 分鐘至 15 分鐘，每 21 天重復壹次；地塞米松 4 毫克，治療前 1 天開始口服，每天兩次，連續 3 天；順鉑 75 毫克/平方米，第壹天靜脈註射 2 小時以上，第 21 天重復壹次；葉酸 350-1,000ug 口服，每天壹次，從化療前 1-3 周開始，至化療結束；葉酸 350-1,000ug 口服，每天壹次，從化療前 1-3 周開始，至化療結束。維生素 B12 1000 微克，肌肉註射，化療前 1-3 周開始，整個療程每 9 周壹次[3]。補充維生素可降低毒性，提高安全性。維生素補充劑不應與非類固醇抗炎藥同時服用，因為後者會降低培美曲塞的清除率。
3.培美曲塞作為非小細胞肺癌二線治療的研究
研究人員挑選了81名在壹線化療期間或三個月內病情惡化的非小細胞肺癌患者，並根據壹線治療是否含有鉑類藥物將其分為兩組。他們接受培美曲塞 500 毫克/平方米，靜脈註射 10 分鐘，共 21 天。結果：79 名可評估的預後不良患者中，應答率為 8.9%。既往接受過或未接受過鉑類治療的患者的應答率分別為 4.5% 和 14.1%：分別為 4.5% 和 14.1%。中位應答時間為6.8個月。中位生存時間為5.7個月。中位進展時間為2個月。主要毒性為可逆性骨髓抑制。結論：培美曲塞作為二線藥物，對接受壹線含鉑方案化療後三個月內病情進展的非小細胞肺癌患者有效[4]。
美國食品和藥物管理局迅速批準培美曲塞是基於迄今為止最大規模的肺癌二線臨床治療III期研究。該研究直接比較了培美曲塞和替索地，發現培美曲塞和替索地的療效相似，但副作用較小。例如，III/IV級中性粒細胞減少癥、中性粒細胞減少性發熱和腹瀉的發生率低於特索迪，因不良反應而住院和脫發的人數也明顯少於特索迪。
在芝加哥舉行的 2003 年 ASCO（美國臨床腫瘤學會）年會上，公布了這項 III 期臨床試驗的結果。***共有571名接受過多次化療的非小細胞肺癌患者被隨機分為兩組：283名患者連續3天接受坦索羅辛與地塞米松聯合治療，第1天靜脈註射坦索羅辛75毫克/平方米，每21天重復壹次；288名患者接受培美曲塞與葉酸制劑和維生素B12聯合治療。第 1 天靜脈註射培美曲塞 500 毫克/平方米，同時服用維生素 B12 和葉酸。結果發現，培美曲塞和坦索羅辛的總反應率分別為 9.1%和 8.8%（P = 0.105）。培美曲塞治療組的中位生存時間為 8.3 個月，他索地治療組為 7.9 個月。毒性統計結果令人鼓舞，培美曲塞組只有5%的患者出現III/IV級中性粒細胞減少癥，而使用特索迪的患者中有40.2%出現嚴重的中性粒細胞減少癥，差異具有統計學意義。中性粒細胞減少癥可能導致嚴重感染，其主要癥狀是發熱，使用培美曲塞的患者中只有 2 人出現中性粒細胞減少性發熱，需要住院治療，而使用特索迪的患者中有 13 人因感染性發熱需要住院治療。需要使用粒細胞集落刺激因子進行支持治療的比例分別為 2.6% 和 19.2%（P<0.001）。培美曲塞組與化療藥物相關的皮疹和氣喘發生率為10%，而特索迪組為24%，且癥狀相對嚴重得多。肝功能檢查顯示，培美曲塞組轉氨酶升高的比例為 19%，高於特索迪組；轉氨酶升高是壹過性的，幾天後就降至正常範圍，而且沒有壹個病例出現轉氨酶升高的臨床癥狀。脫發發生率分別為 6.4% 和 37.7%（P <0.001）。該試驗報告表明，培美曲塞聯合化療方案可提高患者的生活質量[5]。
4.培美曲塞作為非小細胞肺癌壹線治療藥物
為了評估培美曲塞壹線治療晚期CLC的療效和安全性，Rusthoven JJ[6]等人進行了以下II期臨床試驗。33 名未經治療的非小細胞肺癌患者接受了培美曲塞治療，劑量為 600 毫克/平方米，每三周重復壹次。其中 7 名患者（21.2%）獲得部分緩解（PR），15 名患者（45.4%）病情穩定（SD），6 名 IIIB 期患者中有 4 名獲得 PR，24 名 IV 期患者中有 3 名獲得 PR，中位緩解持續時間為 4.3 個月。17名患者（52.3%）出現中性粒細胞減少。只有1名患者（3%）出現中度血小板減少。39%的患者出現3級皮疹。其他副作用包括口腔炎、腹瀉和食欲下降。
另壹組II期臨床試驗有59名化療無效的患者接受了培美曲塞治療，以確定培美曲塞的治療劑量（培美曲塞600毫克/平方米，每3周壹次），9名患者達到PR（15.8%），中位緩解持續時間為4.9個月。中位生存時間為 7.2 個月[5]。主要的毒性反應是骨髓抑制和皮疹，Ⅲ/Ⅳ級中性粒細胞減少發生率為42%，Ⅲ/Ⅳ級皮膚毒性發生率為18例患者（31%）。有 47 例患者（80%）的丙氨酸氨基轉移酶和谷氨酰胺氨基轉移酶出現短暫升高，但無癥狀。
為了評估培美曲塞聯合順鉑作為壹線藥物治療CLC的療效，Manegold C[7]等人進行了聯合化療的II期臨床試驗。36例患者接受了培美曲塞500 mg/m2和順鉑75 mg/m2治療NCLC的3周方案，14例患者（39%）達到PR，17例患者（47%）達到SD，中位生存時間為10.9個月。21例患者（59%）出現III/IV級中性粒細胞減少，5例患者（14%）出現III級貧血毒性；6例患者（17%）出現IV級貧血毒性，血小板減少出現IV級毒性。其他副作用包括 2 名患者（6%）出現惡心，1 名患者出現腹瀉，1 名患者出現轉氨酶和膽紅素升高。研究結果表明，培美曲塞聯合順鉑治療NCLC是可耐受和有效的。
對於未接受過化療的初治非小細胞肺癌患者，培美曲塞的療效是否優於目前使用的壹線治療藥物？II期臨床研究報告顯示，培美曲塞與某些化療藥物聯合使用效果更好、更安全可靠，其中與卡鉑或奧沙利鉑聯合使用效果更明顯[8]。鉑類藥物是治療非小細胞肺癌最有效的藥物之壹，但其毒性也較大，不適合部分患者使用。無鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌的療效如何？培美曲塞聯合健擇治療進展期轉移性非小細胞肺癌不化療的II期臨床研究也已完成。在58例未接受化療的晚期患者中，9例（15.5%）達到PR；29例（50%）達到SD，中位生存時間為10.1個月，1年和2年生存率分別為42.5%和18.5%，中位無進展時間為5個月。副作用包括61.7%的患者出現III/IV級中性粒細胞減少，16.7%的患者出現中性粒細胞減少性發熱，23.3%的患者出現疲勞，20.0%的患者出現丙氨酸氨基轉移酶升高，15.0%的患者出現天冬氨酸氨基轉移酶升高。研究表明，患者對培美曲塞和健擇聯合化療的耐受性相對較好，經過該方案治療後，部分患者的生存期達到1年甚至2年以上[9]。
5.展望
ECOG1594研究表明，肯澤加順鉑是壹種有效的治療方案。壹項對4500多名晚期NCLC患者進行的薈萃分析研究表明，健擇加鉑聯合化療方案具有總生存期優勢。考慮到實用性和耐受性，臨床醫生在考慮使用鉑類方案時，首選健擇聯合順鉑。目前，健擇加順鉑方案是治療 NCLC 的壹線療法。然而，有些患者顯然需要無鉑化療。在希臘進行的壹項有 300 名患者參加的雙臂隨機試驗表明，就生存率和毒性而言，無鉑方案並不比含鉑方案差。坦索羅辛/肯澤和長春新堿/肯澤方案是標準的替代方案。培美曲塞聯合順鉑作為NCLC二線治療方案的III期臨床試驗。結果表明，該方案與泰樂菌素/肯澤方案相比，療效相似，但毒性較小，是壹種更優越的無鉑化療方案。因此，培美曲塞在肺癌治療中具有良好的前景。從非小細胞肺癌的藥物選擇來看，基於培美曲塞的聯合方案很可能成為NCLC治療的首選方案。