核苷及其類似物抗病毒藥物按其結構可分為非開環和開環。
1.非開環核苷
核苷類抗病毒藥物通常需要在體內轉化為三磷酸才能發揮作用,這就是這類藥物的作用機制。
胸苷的類似物齊多夫定在其脫氧核糖的3-位被疊氮基取代。能抑制引起艾滋病的H ⅳ和T細胞白血病的RNA腫瘤病毒,是壹種抗逆轉錄病毒藥物。
齊多夫定進入感染Hⅳ的細胞,首先被宿主細胞中的胸苷激酶、胸苷酸激酶和核苷二磷酸激酶磷:酸化,生成5′-三聚磷酸齊多夫定。
齊多夫定對光和熱敏感,應在15 ~ 25℃以下避光保存。
齊多夫定在胃腸道吸收良好,口服生物利用度為60% ~ 70%,半衰期約為65438±0h,在機體組織和腦脊液中較高。齊多夫定進入人體後,首先被肝臟代謝,然後迅速與葡萄糖醛酸結合,生成5′-羥基葡萄糖醛酸苷代謝物。該代謝物的血漿清除半衰期與齊多夫定相似,但無抗Hⅳ作用。另壹種代謝產物為3'-氨基-3'-脫氧胸苷,其血漿濃度很低,可能與骨髓抑制毒性有關。
齊多夫定的主要毒性是骨髓抑制,表現為貧血。因此,服用齊多夫定後有30% ~ 40%的患者出現嚴重貧血和粒細胞減少,需要定期輸血。
司他夫定是脫氧胸苷的脫水產物,是引入了2′,3′-雙鍵的不飽和胸苷衍生物。司他夫定對酸穩定,口服吸收好,血漿半衰期短,為1-2h,原型時大量藥物從尿中排出。
司他夫定的作用機制與齊多夫定相似。進入細胞後,司他夫定在5 '位逐漸磷酸化產生三磷酸,從而抑制逆轉錄酶的活性,斷裂DNA鍵。司他夫定對Hⅳ-1和Hⅳ-2,以及對齊多夫定耐藥的Hⅳ-病毒株具有相同的抑制作用,但骨髓毒性大於齊多夫定的1/10。司他夫定適用於對齊多夫定和紮西他濱不耐受或無效的艾滋病及其相關綜合征。
拉米夫定是壹種雙脫氧硫代胞苷類化合物,有β-D-(+)和β-L雙-(-)兩種異構體,均有較強的抗Hⅳ-1作用。但其β-L-(-)異構體對胞苷-脫氧胞苷脫氨酶的脫氨作用有拮抗作用。
拉米夫定口服吸收好,生物利用度可達72% ~ 95%,血漿半衰期為2 ~ 4小時。
拉米夫定對逆轉錄酶的親和力比人DNA聚合酶更強,因此具有選擇性作用。拉米夫定抗病毒作用強而持久,能提高機體免疫功能,還具有抗乙肝病毒作用。臨床上可單獨使用或與齊多夫定聯合使用,治療病情惡化的晚期H ⅳ感染患者。
拉米夫定的骨髓抑制作用和外周神經毒性小於其他核苷衍生物,可能與其對線粒體DNA聚合酶的抑制作用較小有關,但拉米夫定的β-D-(+)異構體的骨髓毒性比β-L-(-)異構體高10倍。
紮西他濱的作用機制與齊多夫定相同,在細胞內轉化為活性三磷酸代謝物,從而競爭性抑制逆轉錄酶的活性,並可能阻止病毒DNA的延伸。紮西他濱與齊多夫定合用時,具有相加和協同的抗病毒作用,可有效抑制病毒復制和疾病發展。
紮西他濱口服後能迅速被胃腸道吸收,生物利用度為87% ~ 100%。口服後,其血藥濃度在65438±0-2小時達到峰值。紮西他濱容易通過血腦屏障,75%的藥物以原型形式通過腎臟排出。血漿半衰期為1.2h。
紮西他濱主要用於不能耐受拉米夫定治療的艾滋病及艾滋病相關綜合征患者。與拉米夫定合用對H ⅳ有相加或協同作用,可防止耐藥病毒株的出現,減少毒性反應。
2.開環核苷
還有阿昔洛韋(阿昔洛韋)等開環核苷類抗病毒藥物。
阿昔洛韋是壹種開環鳥苷類似物,可視為糖環上沒有C-2 7和C-3的嘌呤核類似物。阿昔洛韋是市場上第壹個開環核苷類抗病毒藥物,是廣譜抗病毒藥物,壹直是抗皰疹病毒的首選。
阿昔洛韋是壹種白色結晶粉末,微溶於水。5%溶液的pH值為11.1。氮上的氫因其酸性可制成鋼鹽,易溶於水,可用於註射。
阿昔洛韋有獨特的作用機制。只有當病毒的胸苷激酶在感染細胞中對應C-5和羥基的位置特異性磷酸化成核苷單磷酸或二磷酸(在未感染細胞中不被胸苷激酶磷酸化),然後在細胞酶系統中轉化成三磷酸,混入病毒DNA中,才能發揮其幹擾病毒DNA合成的作用。因為該化合物不含相當大的C-3’羥基,所以是鏈終止子,從而中斷了病毒的DNA合成。
阿昔洛韋廣泛用於治療皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹、皰疹性腦炎和病毒性乙型肝炎,阿昔洛韋使用不當可引起急性腎功能衰竭。
鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋和纈氨酸形成的酯類前藥,口服吸收迅速,在體內轉化為阿昔洛韋。其抗病毒作用是由阿昔洛韋發揮的,其抗病毒機制和過程與阿昔洛韋相同。
鹽酸伐昔洛韋口服後迅速被吸收並轉化為阿昔洛韋。阿昔洛韋血藥達峰時間為0.88 ~ 1.75 h,口服生物利用度為67%,是阿昔洛韋的3-5倍。本品進入體內後廣泛分布於各種組織,在胃、小腸、腎臟、肝臟、淋巴結和皮膚組織中濃度最高,在腦組織中濃度最低。鹽酸伐昔洛韋在體內完全轉化為阿昔洛韋。
本品體內抗病毒活性優於阿昔洛韋,對單純皰疹病毒1和2的治療指數分別比阿昔洛韋高42.91%和30.13%。對水痘帶狀皰疹病毒也有很高的療效,對哺乳動物宿主細胞毒性低。
更昔洛韋的側鏈比阿昔洛韋多了壹個羥甲基,可視為開環脫氧鳥苷衍生物,帶有C-3′羥基和C-5′羥基。對巨細胞病毒的作用強於阿昔洛韋,對阿昔洛韋耐藥的單純皰疹病毒仍有效。
更昔洛韋進入細胞後迅速磷酸化為單磷酸化合物,然後在細胞激酶的作用下轉化為三磷酸化合物。在被巨細胞病毒感染的細胞中,更昔洛韋的磷酸化過程比正常細胞中更快。更昔洛韋三磷酸化合物可競爭性抑制DNA聚合酶,並被整合到人類病毒和宿主細胞的DNA中,從而抑制DNA合成。化合物對病毒DNA聚合酶的抑制作用強於宿主細胞。
更昔洛韋毒性比較大,最常見的是白細胞減少和血小板減少。臨床上更昔洛韋主要用於免疫缺陷患者巨細胞病毒感染的預防和治療,如艾滋病患者、接受化療的腫瘤患者、使用免疫抑制劑的器官移植患者等。
噴昔洛韋是更昔洛韋的生物電子等滲衍生物,其中更昔洛韋側鏈的氧原子被碳原子取代,與阿昔洛韋具有相同的抗病毒譜,但生物利用度較低。
在病毒感染的細胞中,噴昔洛韋被脫氧胸苷激酶磷酸化為三磷酸噴昔洛韋。三磷酸能抑制微量DNA聚合酶,從而影響病毒在細胞內的復制。噴昔洛韋的選擇性可能來自兩個原因。首先,在正常細胞中,噴昔洛韋的磷酸化率明顯低於病毒感染細胞,因此病毒感染細胞中的三磷酸含量明顯高於未感染細胞。三磷酸與病毒DNA聚合酶的親和力明顯高於人類DNA聚合酶。penciclosin的結構和作用機制與其他核苷酸類似物相似。噴昔洛韋與阿昔洛韋的區別在於,噴昔洛韋的三磷酸活化產物在細胞內存在的時間更長,因此噴昔洛韋的細胞內濃度更高。
噴昔洛韋在體外對單純皰疹病毒ⅰ型和ⅱ型有抑制作用,臨床上用於唇或面部的單純皰疹和生殖器皰疹。
泛昔洛韋是噴昔洛韋的6-脫氧衍生物的二乙酸酯,是噴昔洛韋的前藥。口服後迅速脫乙酰化,氧化為活性噴昔洛韋,故替代噴昔洛韋。
泛昔洛韋口服吸收迅速,生物利用度為77%。在體內迅速轉化為噴昔洛韋,半衰期約2小時,60% ~ 65%通過腎臟排泄。水痘-帶狀皰疹病毒感染的細胞半衰期長(9-1Oh),單純皰疹病毒ⅰ型和ⅱ型感染的細胞半衰期分別為10h和20h。
泛昔洛韋臨床上用於治療帶狀皰疹和原發性生殖器皰疹。
阿德福韋酯是阿德福韋的前體,阿德福韋是脫氧阿拉伯糖苷5'-單磷酸的無環類似物,阿德福韋酯是阿德福韋的二辛酯。阿德福韋酯在體內水解成阿德福韋酯後發揮抗病毒作用。
阿德福韋酯的口服生物利用度約為59%,達峰時間為0.58-4。ooh,消除半衰期為7.84h。口服後,45%的阿德福韋酯迅速代謝為阿德福韋酯,以腎小球濾過和活躍的腎小管分泌的形式由腎臟排出。
阿德福韋酯對嗜肝病毒、逆轉錄病毒和痤瘡病毒有明顯的抑制作用。臨床上可用於治療慢性乙型肝炎,延長艾滋病晚期患者的生存時間,無致畸、突變、致癌和胚胎毒性。中國SFDA已批準阿德福韋酯用於治療慢性乙型肝炎,其適應癥為肝功能代償的慢性乙型肝炎成年患者。這種藥物特別適用於那些需要長期服藥或已產生拉米夫定耐藥性的人。非核苷類逆轉錄酶抑制劑的作用機制不同於核苷類逆轉錄酶抑制劑如齊多夫定。它們不需要磷酸化激活,而是直接結合在病毒逆轉錄酶催化活性位點P酯的疏水區,改變酶蛋白的構象,使其失活,從而抑制H ⅳ-1的復制。非核苷類逆轉錄酶抑制劑不抑制細胞DNA聚合酶,因此毒性較小,但同時容易產生耐受。
藥性。臨床上非核苷類逆轉錄酶抑制劑通常不單獨使用,而是與核苷類藥物合用,可產生協同作用。已上市的主要品種是奈韋拉平和依法韋侖。
1.奈韋拉平(壹種治療愛滋病的藥物)
是壹種特異性Hⅳ-1逆轉錄酶抑制劑,進入細胞後不需要磷酸化激活。奈韋拉平通過直接與Hⅳ-1的逆轉錄酶連接,破壞這種酶的催化末端,阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性,但奈韋拉平只能抑制Hⅳ病毒的逆轉錄酶活性,對其他逆轉錄酶沒有作用。
奈韋拉平與核苷類抑制劑合用具有相加作用,對齊多夫定耐藥的Hⅳ病毒株也有效,但奈韋拉平使用的最大問題是迅速誘導耐藥。體外實驗表明,奈韋拉平壹旦接觸病毒,迅速誘發耐藥,耐藥病毒株對奈韋拉平的敏感性為1/400。臨床實驗也證實奈韋拉平在1-2周內失去抗病毒作用。
奈韋拉平只能與核苷類抑制劑聯合使用,用於治療晚期H ⅳ感染的成年患者。
2.依法韋侖(依法韋侖)
是Hⅳ-1的非核苷類逆轉錄酶抑制劑,能非競爭性抑制Hⅳ-1的逆轉錄酶,但對Hⅳ-2逆轉錄酶和人體細胞DNA的α、β、γ、δ聚合酶無抑制作用。依法韋侖具有有效的抗病毒活性,對耐藥病毒也有效。
依法韋侖口服吸收良好,達峰時間為3-5h,易透過血腦屏障到達腦髓液,其濃度可達到大多數野生型和臨床常見菌株的IC90以上,包括K103N突變株。
臨床上依法韋侖與其他抗病毒藥物聯合使用,用於治療艾滋病成人、青少年和兒童感染人類免疫缺陷病毒H ⅳ-1。人類免疫缺陷病毒(Hⅳ)蛋白酶抑制劑是另壹類治療艾滋病的藥物。Hⅳ蛋白產物有兩種,是裂解成熟蛋白的前體。裂解過程由Hⅳ蛋白酶催化,釋放的蛋白對病毒復制起決定性作用。這些蛋白質包括蛋白酶本身、逆轉錄酶、整合酶和結構蛋白。其中蛋白酶為天冬氨酸蛋白酶,其特點之壹是能水解和斷裂苯丙氨酸-脯氨酸和酪氨酸-脯氨酸的肽鍵。然而,哺乳動物的蛋白酶很難水解它們。這類藥物包括沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋和奈非那韋。
1.沙奎那韋(沙奎那韋)
它是壹種多肽衍生物,是壹種高效、高選擇性的H ⅳ蛋白酶抑制劑。基沙庫那韋能抑制人類免疫缺陷病毒(H ⅳ)蛋白酶,從而阻斷病毒蛋白酶的轉錄後修飾。這是第壹種治療H ⅳ感染的藥物。
沙奎那韋作用於Hⅳ繁殖後期,與Hⅳ蛋白酶的激活點結合,使其失去結合和水解肽的功能。沙奎那韋對Hⅳ蛋白酶的抑制作用不同於疊氮胸苷、Hⅳ逆轉錄酶等其他抗Hⅳ病毒藥物,不存在交叉耐藥病毒。
沙奎那韋的作用是競爭性的和可逆的,具有高選擇性。在比Hⅳ-1和Hⅳ-2高近10000倍的濃度下,對人胃蛋白酶、組織蛋白酶D和E及人白細胞彈性蛋白酶的抑制作用很小,對二肽酶和脯氨酸酶無影響。
沙奎那韋口服吸收不完全,生物利用度低。食物能顯著增加本品的AUC,空腹服用本品血藥濃度極低,必須在飯後2小時內服用。
臨床上,沙奎那韋與其他藥物合用,可增加CD4計數,降低血中H ⅳ總量。
2.茚地那韋(茚地那韋)
它是壹種新型的特異性蛋白酶抑制劑,通過破壞H ⅳ病毒的復制序列來抑制病毒復制,抑制率約為99%,對H ⅳ-1的選擇性約為H ⅳ-2的10倍。
茚地那韋是壹種蛋白酶的競爭性抑制劑,能直接與蛋白酶的活性位點結合,阻礙病毒顆粒成熟過程中病毒前體多蛋白的裂解過程,因此由其產生的未成熟病毒顆粒不具有感染性,不能開始新壹輪的感染。
茚地那韋臨床上作為硫酸鹽使用,口服吸收快。達峰時間為0.8h,相對生物利用度約為65%,消除半衰期為1.8h·h,硫酸茚地那韋通過腎臟原型排泄不到20%,由於半衰期短,很快從體內消除。
茚地那韋主要用於成人Hⅳ-1。單獨使用茚地那韋適用於治療不適合用核苷類或非核苷類逆轉錄酶抑制劑進行臨床治療的成年患者。茚地那韋聯合齊多夫定治療組CD4細胞水平明顯升高,病毒載量下降,延長了進展為艾滋病患者的生存期。因此,臨床上采用茚地那韋聯合齊多夫定治療H ⅳ-1感染患者。本品不應與特非那定、阿司咪唑、三唑侖、咪達唑侖和其他藥物壹起使用。另外,CYP3A4的強誘導劑利福平不能與本品合用,因為它能降低本品的血藥濃度。
3.奈非那韋(奈非那韋)
它是壹種非肽類蛋白酶抑制劑,通過與H ⅳ蛋白酶的活性位點可逆結合而發揮作用。Hⅳ蛋白酶是Hⅳ復制中的關鍵酶,它可以破壞病毒成熟過程,進而釋放出未成熟的非感染性病毒分子。
奈非那韋聯合抗病毒核苷類似物治療晚期或進行性免疫缺陷患者H ⅳ-1感染。奈非那韋能抑制細胞色素P450,主要通過該途徑代謝的藥物與奈非那韋合用會增加副作用的發生。不能同時使用的藥物包括阿司咪唑、特非那定、利福平、咪達唑侖、三唑侖和西沙必利。臨床上使用的其他主要抗病毒藥物包括利巴韋林、鹽酸金剛烷胺、鹽酸金剛乙胺、膦甲酸鈉和磷酸奧司他韋
1.病毒唑
作為壹種廣譜抗病毒藥物,體內外實驗表明其具有抗RNA和DNA病毒的活性,對呼吸道合胞病毒、副流感病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒等多種病毒有抑制作用。可預防和治療甲型和乙型流感病毒引起的流行性感冒、腺病毒肺炎、甲型肝炎、皰疹和麻疹。在化學結構上,利巴韋林可以看作是磷酸腺苷(AMP)和磷酸鳥苷(GMP)生物合成的前體——亞氨基二酰胺核苷(AICAR)的類似物。利巴韋林容易被細胞內嘌呤核苷激酶磷酸化,繼而磷酸化。得到的磷酸利巴韋林可以抑制肌苷壹磷酸(IMP)脫氫酶,從而抑制GMP的生物合成。三磷酸利巴韋林抑制mRNA的5′-末端鳥苷和末端鳥嘌呤殘基的N7甲基化,與GTP和ATP競爭抑制RNA聚合酶。
利巴韋林可用於治療麻疹、水痘、腮腺炎等。,也可用於治療上呼吸道病毒感染和靜脈註射治療小兒腮腺病毒性肺炎,均取得良好效果。對於流行性出血熱,可明顯縮短退熱時間,使尿蛋白轉陰,血小板恢復正常。該藥在體內磷酸化,能抑制病毒的聚合酶和mRNA,還能抑制人類免疫缺陷病毒(Hⅳ)感染者的艾滋病前期癥狀。
利巴韋林在使用過程中有很強的致畸作用,孕婦和預計懷孕的婦女禁用(本品在體內消除緩慢,停藥4周後不能完全從體內消除)。當大劑量使用時,會導致心臟損傷。
2.鹽酸金剛烷胺
作為壹種對稱的三環胺,它能抑制病毒顆粒對人類宿主細胞的滲透,抑制病毒的早期復制,阻斷病毒基因的脫殼和核酸對宿主細胞的入侵。
在低濃度下(0.03-1.0mg/ml),鹽酸金剛烷胺對甲型流感病毒有特異的抑制作用。作為流感流行期人群的預防用藥,保護率可達50%-79%。對於已經患病的人,如果在48小時內給藥,可以有效治療甲型流感病毒引起的呼吸道癥狀。如果在24小時內服用,體溫可以明顯下降。
鹽酸金剛烷胺口服吸收好,可透過血腦屏障,引起頭痛、失眠、興奮、震顫等中樞神經系統毒副作用。然而,在治療劑量下毒性較低。由於這壹特性,該產品也被用於抗震顫和麻痹。鹽酸金剛烷胺可分泌於唾液、鼻腔分泌物和乳汁中,約90%的藥物以原形排出,主要來自腎小管。到目前為止,還沒有關於鹽酸金剛烷胺代謝物的報道。
鹽酸金剛烷胺可有效預防和治療所有甲型流感病毒株,尤其是亞洲流感病毒A2株。
鹽酸金剛烷胺抗病毒譜較窄,除在亞洲預防甲型流感外,對乙型流感病毒、風疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、單純皰疹病毒感染無效。
3.鹽酸金剛乙胺
它是鹽酸金剛烷胺的衍生物。抗甲型流感病毒活性
比鹽酸金剛烷胺強4-10倍,對中樞神經系統的副作用也比較低。
鹽酸金剛乙胺口服吸收迅速且完全。血藥濃度在給藥後3 ~ 8 h達到高峰,約5 d後達到穩態
鹽酸金剛乙胺在肝臟代謝廣泛,原型藥物經尿液排泄僅占劑量的25%。尿中排泄的羥基代謝物約占劑量的65,438+08%,糞便中排泄不到劑量的65,438+0%。本品的平均消除半衰期約為25小時。
鹽酸金剛乙胺主要抗甲型流感病毒。體外抑制甲型流感病毒增殖,包括從人體分離的H1N1、H2N2、H3N2亞型。鹽酸金剛乙胺對感染甲型流感粘病毒的動物具有預防和治療作用。
膦甲酸鈉是無機焦磷酸鹽的有機類似物,在體外可抑制皰疹病毒包括巨細胞病毒(CMV)、人皰疹病毒、單純皰疹病毒1和HSV-2的復制。在不影響細胞DNA聚合酶濃度的情況下,膦甲酸鈉選擇性抑制病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸結合位點,從而表現出抗病毒活性。
磷酸銨鈉不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活(磷酸化),因此在體外對HSVTK缺失突變體和CMVUL97突變體具有活性。因此,對阿昔洛韋耐藥的HSV株或對更昔洛韋耐藥的CMV株可能對膦甲酸鈉敏感。然而,具有DNA聚合酶改變的阿昔洛韋和更昔洛韋耐藥突變體也可能對膦甲酸鈉耐藥。在體外,膦甲酸鈉與更昔洛韋合用時活性增強。
磷酸銨鈉主要用於皮膚和粘膜皰疹病毒感染。該產品還具有抑制Hⅳ逆轉錄酶的作用,已在合並鼻炎、肺炎、結腸炎或食管炎的艾滋病患者身上試用。
4.磷酸奧司他韋。
它是全碳六元環流感病毒的神經氨酸酶抑制劑,是壹種乙酯前體藥物。口服後易通過胃腸道吸收,口服生物利用度可達80%。口服後通過體內酯酶的代謝產生活性物質,從而產生抑制流感病毒的活性。奧司他韋對禽流感病毒有壹定療效。
磷酸奧司他韋是壹種口服制劑,主要通過幹擾病毒從受感染宿主細胞表面的釋放來減少病毒的傳播。臨床上用於防治甲型和8型流感病毒引起的流感,是防治流感最有效的藥物。