瑞白
1.2 英文名稱Human Granulocyte Colony Stimulating Factor
1.3 瑞白的別名優保津；非格司亭；重組人體白細胞生成素；非雷司替；惠爾血；特爾津；[重組]人粒細胞集落 *** 因子；格拉諾賽特；吉粒芬；吉賽欣；津恤力；粒細胞集落 *** 因子；rhGCSF；Filgrastim
1.4 分類血液系統藥物 > 促進白細胞增生藥
1.5 劑型75μg（1ml），150μg（1ml），300μg（1ml）。
2.註射劑（粉）：50μg，100μg，250μg。
1.6 瑞白的藥理作用瑞白是由175個氨基酸組成的蛋白質通過重組DNA技術制成，與天然GCSF的氨基酸序列和糖鏈完全相同，不同的是rhGCSF鏈的N端含有蛋氨酸。分子量為1.8×104～2.4×104，編碼基因位於17號染色體長臂的q21～q22之間。瑞白通過與粒系祖細胞及成熟中性粒細胞表面的特異性受體結合，促進前者的增殖分化並增強後者的功能（包括趨化性、吞噬和殺傷功能等）。瑞白還可促進髓系造血祖細胞的增殖、分化和成熟，調節中性粒細胞系的增殖與分化成熟；也可驅使中性粒細胞釋放至血流，使外周中性粒細胞數量增多。
1.7 瑞白的藥代動力學藥代動力學研究發現，非格司亭的半衰期（t1/2）與用藥劑量有關。對健康男子進行的靜脈點滴和皮下註射給藥的研究表明，用量為1μg/kg時，t1/2為1.4h；用量小於1.5μg/kg時，t1/2為1.4±0.3h，並有隨劑量的增加而延長的現象，AUC為每小時21.6ng/ml；皮下註射，血藥峰濃度（Cmax）出現在給藥後3.5～4.5h，t1/2為2.15h，AUC為每小時21.6ng/ml，生物利用率為0.54。用量在5μg/kg或以上時，機體清除力達到飽和，t1/2穩定在3.7±0.3h。相同劑量皮下註射給藥4h後血藥濃度比靜脈點滴同壹時間的為高。連續給藥6天以上血藥濃度與單次給藥時無明顯差異。瑞白皮下註射吸收良好，在血清中5min內即可測得。達峰時間為2～8h；靜脈滴註後30min達血藥峰濃度。半衰期約1～5h，靜脈與皮下註射的消除半衰期相似，均約3～5h。瑞白起效迅速，靜脈註射後5min先出現周圍血中性粒細胞減少，4h後開始上升並逐漸超過原有水平，24h內達高峰。連續靜脈或皮下給藥其血藥濃度變化與單次給藥相似，表明瑞白無蓄積作用。
1.8 瑞白的適應證1.用於大劑量化療後、既往有化療後嚴重骨髓抑制史以及大範圍放射治療後再化療的患者。
2.用於骨髓移植：主要用於造血幹細胞的動員及移植後骨髓造血功能的重建。
1.9 瑞白的禁忌證對瑞白或其他粒細胞 *** 因子制劑過敏者禁用。自身免疫性血小板紫癜者禁用。在化療前或癌癥化療同時禁用瑞白。骨髓幼稚細胞未充分降低或外周血存在未成熟細胞的骨髓性白血病癥者禁用。
1.10 註意事項1.（1）有藥物過敏史者。（2）過敏體質者。（3）肝、腎、心、肺功能重度障礙者。（4）急、慢性髓性白血病化療後的患者（瑞白對髓性白血病細胞有 *** 增殖作用）。（5）MDS難治性貧血伴原始細胞增多型患者（瑞白對某些腫瘤細胞有 *** 增殖作用）。
2.交叉過敏：對大腸桿菌蛋白過敏者，使用大腸桿菌重組的rhGCSF後可能出現交叉過敏反應。
3.藥物對兒童的影響：瑞白對早產兒、嬰兒的安全性尚未確認。
4.藥物對妊娠的影響：瑞白在人類孕期的安全性尚不清楚，故孕婦不宜使用。
5.藥物對哺乳的影響：瑞白是否由乳汁分泌尚不清楚，故哺乳期婦女不宜使用。
6.用藥中應定期監測血象，以避免造成中性粒細胞過多。
7.瑞白的使用對象僅限於中性粒細胞減少的患者。
8.用藥過程中若出現過敏反應，應立即停藥並給予適當處理。
9.由於迅速增殖分化的造血祖細胞對放（化）療敏感，瑞白不應和放（化）療同時使用。
10.周圍血白細胞升至（2～5）×109/L時可停藥；若其大於10×109/L或周圍血液出現幼稚細胞時，應立即停藥。
11.瑞白使用前應避免振蕩，因振蕩後起泡可減少實際吸入註射器的劑量。若發現溶液已起泡，可靜置數min後再抽取。瑞白供靜脈註射須用5%葡萄糖註射劑稀釋，濃度不低於15μg/ml，若rhGCSF的終濃度在2～15μg/ml之間，須在加瑞白之前於5%葡萄糖註射劑中先加入終濃度為0.2%的人血白蛋白，以避免輸液系統對瑞白的吸附。瑞白滴註速度不宜過快（快速靜脈用藥可使其作用減低），每次至少持續1h以上，其稀釋後應在6h內輸完。
12.瑞白不能與其他註射劑混合使用。
13.皮下註射的血藥濃度維持時間較長且用藥更方便。
14.用藥時間太短基本無效。非格司亭至少用5～7天，才能發揮 *** 骨髓造血的作用，太短僅能 *** 骨髓中的成熟粒細胞的釋放，停藥後則又降至低點。這種用法貌似經濟，實則為浪費。
15.壹般情況下化療前或化療中不要使用。因為此時應用非格司亭，促進骨髓中的造血細胞加速增殖，這些細胞對細胞毒化療藥物更為敏感。雖外周血白細胞數可達化療所需指標，但是壹旦很快給予化療則發生嚴重骨髓抑制且不易恢復。
16.預防用藥首次應在末次化療給藥後24～72h。根據所用化療藥物的代謝情況而定，盡量減少細胞毒化療藥物對骨髓造血細胞的毒害。
17.化療引起的骨髓抑制有時單用集落 *** 因子效果不顯，往往見於化療反應重，致患者營養狀況差。此時不要過於依賴集落 *** 因子，如同時加強營養支持治療可能更為有效。
18.有研究表明，相同劑量分壹天兩次用藥比壹次給藥效果好。
19.盡可能不靜脈用藥。原因之壹是集落 *** 因子的作用與血中峰濃度無關，而與達到有效血濃度的持續時間有關。皮下註射或肌內註射藥物代謝緩慢，有利於其發揮作用。另外，集落 *** 因子靜脈用藥可能引起嚴重的變態反應。
20.在保證有效的前提下盡量用小劑量。因為用量加大不良反應的概率及程度也會加大。
21.考慮集落 *** 因子在臨床有濫用的情況，預防用藥的指征應嚴格掌握。
22.如果除提高粒細胞外同時又需提高免疫功能，則選擇GMCSF為好。
23.長期應用集落 *** 因子可導致骨髓增生不良和肝腎功能受損。
24.對預防性用藥，用藥早療效好。有研究比較化療後不同時間開始預防性用藥的效果，發現化療結束後24～48h用藥者，中性粒細胞減少的天數最短。化療後72h之內用藥者，中性粒細胞減少的天數最少。
25.放化療同步應用時使用非格司亭或GMCSF可導致嚴重的血小板減少，應予註意。
1.11 瑞白的不良反應1.較常見的不良反應為骨痛及關節肌肉酸痛，多出現於大劑量靜脈用藥或用藥後白細胞升至接近正常水平的患者，其程度為輕至中度，無需臨床處理。
2.有時會有消化道反應（食欲缺乏、惡心、嘔吐等）、肝功能損害（輕度可逆性ALT、AST、堿性磷酸酶升高）、壹過性低血壓及室上性心動過速等，還可引起發熱、頭痛、倦怠、心悸、尿酸和肌酐升高等。
3.偶有皮膚發紅、皮疹、急性發熱白細胞增多性皮膚病（表現為發熱伴皮損與疼痛）。
4.長期用藥者有時可見脾大，但多為亞臨床型。
5.較嚴重的不良反應如水鈉瀦留、血栓形成、低血壓或過敏性休克等罕見。
1.12 瑞白的用法用量1.（1）靜脈註射：①造血幹細胞移植：在移植後的次日或第5天起，每天1次，給藥5μg/kg。②腫瘤化療引起的中性粒細胞減少癥（白細胞數減至2.0×109/L以下時）：每天5μg/kg。（2）皮下註射：①白血病及造血幹細胞移植：每天2.5～5μg/kg，待白細胞升至大於2×109/L即停藥。②實體瘤日劑量可適當減少，壹般為2～3μg/kg，每天1次。③再生障礙性貧血、MDS或其他骨髓衰竭性疾病：每天劑量壹般應超過腫瘤性疾病，且療程宜長。④用於外周血造血幹細胞移植前的幹細胞動員：於化療後白細胞降至最低點（壹般為停化療後約2周）時開始用藥，劑量為每天5～10μg/kg，至白細胞升至大於等於5.0×109/L時開始采集周圍血幹細胞，采集期間繼續用藥。⑤腫瘤化療引起的中性粒細胞減少癥：每次2μg/kg，每天1次。
2.兒童：（1）靜脈註射：①造血幹細胞移植：用法用量同成人。②腫瘤化療引起的中性粒細胞減少癥（白細胞數減至1.0×109/L以下時）：每天2μg/kg。（2）皮下註射：用法用量同成人。
3.非格司亭的治療用藥：在發生粒細胞減少癥時非格司亭的最小有效劑量尚未準確地確定。對化療所致的粒細胞減少癥，臨床通常的用法是根據粒細胞減少的程度給予相適應的劑量。（1）白細胞總數在2.0×109/L以下或中性粒細胞在1.0×109/L以下時，非格司亭的用量為每天2.0～5.0μg/kg，皮下註射，持續10～14天。用藥過程中需監測外周血白細胞的變化，如連測兩天白細胞總數≥10×109/L或中性粒細胞≥6.0×109/L時停用。如果已連續使用14天無明顯效果，再用也無益。（2）白細胞總數在2.0×109～3.0×109/L時，非格司亭的用量為每天1.0～2.0μg/kg，皮下註射，持續7～10天。用藥過程中需監測外周血白細胞的變化，白細胞總數≥8.0×109/L減至同壹用量隔日1次。如連測兩天白細胞總數≥5.0×10＾9/L時停用。如果已連續使用14天無明顯效果，再用也無益。
4.非格司亭的預防用藥：用藥的劑量根據化療所致的骨髓抑制的程度確定。用藥壹般采用低劑量即可，非格司亭的用量為每天1.0～2.0μg/kg，皮下註射，持續5～7天。白細胞總數≥10×109/L時停藥。如果白細胞總數未達此指標，則可用7～10天或再用數日，達到上述指標再停藥。
5.骨髓或外周血幹細胞移植時造血幹細胞的動員：單用時每天5～16μg/kg，皮下註射，每天分2次用，持續5～6天；與化療聯合動員時每天5～10μg/kg。常用量每天300μg。與GMCSF聯合應用於造血幹細胞動員，可使CD＋34細胞及原始的CD＋34細胞增多。超過每天16μg/kg不良反應增加。
1.13 藥物相互作用瑞白與化療藥同時應用，會因迅速分化的定向造血幹細胞對化療藥敏感而影響非格司亭的效果。對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥治療瑞白所致的胃痛是有效的，用解熱鎮痛的藥治療引起的發熱、頭痛、肌痛也有效。
1.14 專家點評1.第壹周期化療，常規不需要，僅在發生發熱性中性粒細胞減少癥的可能性大時（大於40%）使用。如果患者有發生化療導致的感染性並發癥的危險因素，如已存在中性粒細胞減少癥或合並感染，或已接受盆腔野或包含大量骨髓組織的放射治療，可考慮使用。
2.第壹周期之後的化療：如果所用化療在前壹周期化療後發生發熱性中性粒細胞減少癥（如果前壹周期的中性粒細胞減少癥時間很短且無發熱則不必使用）；但在下述情況下發生感染相關並發癥的可能性加大，應預防用藥：粒細胞減少癥（中性粒細胞＜0.5×109/L）、原發疾病未控制、合並肺炎、高血壓、敗血癥、深部真菌感染以及老年患者。
3.如果中性粒細胞減少癥持續時間長延誤化療，且所治療的惡性腫瘤為化療敏感且可獲根治的惡性腫瘤則予以使用。
4.同步放化療或放射治療引起的粒細胞減少，尤其在放射野包括縱隔時。