慢性ITP起病隱襲，多數患者病因不清少數與感染有關。感染發生時，巨噬細胞上的Fc受體和C3b受體數量增多，親和力增高，使裹有PAIgG的血小板更易被破壞。同時，細菌可直接損害巨核細胞，使血小板的產生減少。
1．免疫因素 ITP患者中，NK細胞的數目正常但其活性降低，它與ITP患者T細胞免疫功能的異常壹起，導致了B細胞分泌抗體，從而引起了血小板的破壞。
慢性ITP患者血清中存在抗血小板抗體。若將慢性ITP患者的血漿輸給正常人，可在1~3h內使受血者的血小板減少，如將正常人的血小板輸給本病患者，結果在12~24h內遭到破壞（正常人血小板在體內存活期為8~10天）。妊娠期本病患者分娩的嬰兒的血小板亦減少。多數ITP患者的血小板表面可檢測到抗體，稱為血小板相關抗體（PAIg），ITP患者的相關抗體的類型有IgG、IgM、IgA，大多數為PAIgG。在ITP患者，PAIgG值均明顯高於正常對照者及非免疫性血小板減少性紫癜患者。PAIgG增高的陽性率可高達80%~90%，甚至100%。PAIgG增高值與血小板數及血小板壽命呈負相關。多數人報道ITP治療後，原來減少的血小板數有所回升，而升高的PAIgG則降低或甚至降至正常，也有並不下降的。PAIgG增高的原因尚不清楚，可能為非特異性的現象。絕大多數ITP血小板表面相關免疫球蛋白為IgG，其中單為PAIgG約占70%以上，另有PAIgG與IgA或IgM同時存在。ITP患者的PAIgG亞型中以PAIgG1為多見，約94%；有些病例為PAIgG1與 PAIgG3同時存在（49%），或PAIgG1或 PAIgG4同時存在（31%），有少數病例與PAIgG2同時存在（2%），而PAIgG3或PAIgG4單獨存在者甚少見。30%~70%的ITP患者有血小板相關補體PAC3的增高。壹般情況下，PAC3的增高與PAIgM的增高相關。還有循環免疫復合物（CIC）與細胞免疫因素及血小板減少也有壹定關系。
ITP患者的相關抗原有兩類：①血小板膜分子（自身抗原）以血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb和Ⅲa為多見 ，GPⅠb較少見；②與血小板膜緊密粘附的循環分子（外來抗原）。
血小板破壞的機制是由於血小板抗體與其相關抗原結合後引起的。當血小板抗體以其Fab片段與血小板相關抗原結合後，抗體分子的Fc片段暴露，並與巨噬細胞的Fc受體結合，導致血小板被吞噬破壞。通過激活補體系統如C3裂解產物C3b附著血小板表面，與巨噬細胞C3b受體結合也導致血小板吞噬。另外，血小板破壞還與巨噬細胞的活性水平有關，所以病毒感染時血小板更易破壞。
2．遺傳因素ITP曾在單精合子的雙胞胎和幾個家族中發現，同時還發現在同壹家族中有自身抗體產生的傾向。ITP的組織相容性抗原的研究表明，ITP尤其好發於伴有HLA-DRw2抗原和HLA-DRB1*0410者，並且與治療反應密切相關，HLA-DR4型患者對腎上腺皮質激素療效較好，而HLA-DRB1*0410型患者對腎上腺皮質激素療效不佳，HLA-DRB1*1501型患者對脾切除效果不佳。但是目前的研究還沒有確鑿的證據表明ITP的發病與特異性主要的組織相容性抗原的多態性有關。
3．肝和脾的作用 血小板來源於骨髓巨核細胞，離開骨髓腔後1/3被滯留於脾。脾也是產生血小板抗體的器官，體外培養證實慢性ITP患者脾能產生血小板特異性IgG。患者脾臟組織中的IgG量比正常對照者多5～55倍，約有0.5%～3.5%的ITP脾臟的IgG可與自身血小板或同種血小板相結合。患者脾臟每日平均所產生的抗體良比每日血小板最大結合的需要量高許多倍。目前研究結果認為，抗血小板抗體的合成首先在脾臟，骨髓和其他淋巴組織也有產生；皮質激素能抑制骨髓產生IgG，但不能抑制脾細胞產生IgG。被抗體結合的血小板也主要是在脾破壞，其次是肝，肝破壞受體作用較重的血小板，破壞也較急劇，正常血小板平均壽命為7～11天，患者發病期間血小板壽命明顯縮短（約僅1～3天），急性型更短。血小板更新率加速4～9倍。
4．其他因素 1）雌激素的作用：慢性型多見於女性，青春期及絕經期前易發病，妊娠期有時復發，可能是由於雌激素抑制血小板生成及刺激單核-巨噬細胞對抗體結合血小板的清除能力所致；對小鼠的研究發現雌激素可明顯刺激單核巨噬細胞系統的吞噬能力。2）毛細血管脆性增高可加重出血。
綜上所述，本病的發生主要是由於患者血清中存在著免疫性抗體，使血小板存活期縮短，血小板破壞增加，血小板減少。在部分患者，巨核細胞也可能受到抗體的影響而發生量和質的改變。大量研究結果已證實，抗體與血小板結合後與抗原提呈細胞（樹突狀細胞）的Fc受體結合，後者在***剌激分子CD40與CD154的協同作用下活化，釋放多種細胞因子促進CD4+T細胞增殖，同時B細胞的Ig受體識別血小板抗原並合成大量的抗血小板抗體。