遺傳因素：以21三體綜合征病人為例，該病50％患者伴發先天性心臟病，其中心內膜墊缺損及室間隔缺損分別占32％及29％，其次為房間隔缺損占11％，法洛四聯癥占7．9％，動脈導管未閉占6．7％。單純房間隔缺損、窒間隔缺損、動脈導管未閉、法洛四聯癥大部分呈多基因規律，先癥者同胞和子女的再患風險率在4％左右。
環境因素：指妊娠前和妊娠中孕婦所處的環境，包括居住和工作環境。環境因素包括化學因素和物理因素。化學因素主要是長期接觸有害的化學制品，化學因素主要是長期接觸有害的化學制品，包括苯、二氧化硫等有害氣體和汞、鎘等重金屬等。這些物質對成人可能有致癌作用，而對胎兒可能引起包括先天性心臟病在內的各種先天性畸形。物理因素主要為放射線，因為放射線對人體有致病作用，而對胎兒有致畸作用。
疾病藥物因素：根據壹些來自醫學研究的分析結果表明，藥物和疾病因素主要包括母親酗酒、母親懷孕早期服用阿司匹林、四環素類、避孕藥等，孕婦患風疹和感冒等。這些都是導致孩子先天性心臟病的高危因素。因此，母親在孕期，尤其是孕早期盡量避免使用藥物、禁用高風險的藥物。這應成為先天性心臟病壹級預防的主要措施。而母親在孕早期也應該避免感冒和風疹、麻疹等細菌和病毒的感染，因為細菌和病毒感染也會導致胎兒發育畸形，引起先天性心臟病。
除此之外，高齡產婦也是胎兒發生先天性心臟病的高危因素。