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糖尿病並腎病變的治療

糖尿病腎病的治療應是綜合治療,強調預防和早期治療。應該有這樣的概念即當患者出現糖尿病後,在治療糖尿病的同時,就要考慮糖尿病腎病的預防。積極控制血糖,定期檢查尿白蛋白排泄率,控制血壓,減少尿蛋白的排泄。

1.控制血糖 糖尿病腎病的發生受多種因素影響,其中高血糖是極其重要的因素。血糖升高和糖尿病腎病之間的關系不言而喻,實驗和臨床研究證實良好的血糖控制可明顯減少糖尿病腎病的發生因此,控制血糖至關重要大量臨床和動物實驗證明,在糖尿病出現腎肥大和高濾過狀態後,及時控制血糖,糾正代謝紊亂後,腎肥大和高濾過狀態可以得到部分恢復糖尿病腎病早期腎小球濾過率的增高和糖化血紅蛋白的升高是壹致的。因此,控制血糖是治療糖尿病腎病的基礎治療。治療應采取糖尿病教育、飲食療法適當運動,藥物治療和血糖監測等多種手段盡可能地使血糖控制接近正常。如爭取使糖基化血紅蛋白<7%,空腹血糖<6.0mmol/L,飯後2h血糖<8.0mmol/L,同時註意盡量避免低血糖的發生。其中主要措施包括飲食治療和藥物治療。

(1)糖尿病腎病的飲食治療:糖尿病腎病的飲食治療有其特殊性,總熱量的攝入要根據患者身高、體重及活動量來決定。在營養的構成中,須特別註意蛋白質的攝入。糖尿病腎病時,腎小球處在高濾過狀態,過高的蛋白飲食會使這種高濾過狀態持續,加重腎小球血流動力學的改變。因此,目前主張在糖尿病腎病早期即對蛋白的攝入量加以限制。希望借此減輕腎小球濾過負荷。壹般0.8g/(kg?d)的蛋白量較為適宜。對已進入臨床期,有水腫、蛋白尿、腎功能損害的患者則須根據內生肌酐清除率來安排蛋白質的攝入量。患者攝入的蛋白質必須是優質蛋白質,即必須氨基酸含量高的動物蛋白質為主。

(2)糖尿病腎病口服降糖藥物的選擇應考慮其代謝途徑:格列本脲(優降糖)、格列齊特(達美康)的活性代謝產物主要由腎臟排出。腎功能損害時,易導致低血糖,不宜使用。格列喹酮(糖適平)主要在肝臟代謝,只有大致5%由腎臟排出腎功能不全時,使用較為安全,且使用的劑量範圍大可作為糖尿病腎病患者的首選藥物。格列吡嗪(美吡達)的部分代謝產物由腎臟排出,但活性弱,不易引起低血糖反應較為安全雙胍類口服降糖藥物對已有蛋白尿的臨床期糖尿病腎病不宜使用,因為其是以原形從尿中排出,易造成乳酸堆積而致乳酸酸中毒。對於用飲食和口服降糖藥控制不良的糖尿病腎病患者,應盡早使用胰島素,以推遲、延緩糖尿病腎病的發生發展需要強調的是,對腎功能損害明顯的患者,要考慮到血中胰島素半衰期的延長,其次是患者食欲減退進食減少,這些都需要對胰島素的用量進行精細的調整,經常監測血糖,避免低血糖的發生。

還應註意改善胰島素抵抗,降低高胰島素血癥。糖尿病患者常因存在胰島素抵抗和不適當治療而致高胰島素血癥,持久的高胰島素血癥可刺激動脈壁平滑肌和內皮細胞增生;增加肝臟低密度脂蛋白產生,促進動脈壁脂質沈著;損害機體內源性纖溶系統如刺激內皮細胞產生纖維蛋白溶酶原抑制因子,促進血栓形成;長期高胰島素血癥可使血壓升高和體重增加可加速動脈硬化的發生和進展降低高胰島素血癥除適當使用口服降糖藥外,補充微量元素如礬和鉻也可增加胰島素的敏感性。

近年發現新藥羅格列酮為噻嗪烷二酮類降糖藥物。其降糖作用包括降低血漿葡萄糖和胰島素水平,改善糖耐量;降低血漿三酰甘油和遊離脂肪酸水平;降低肝糖原異生作用並刺激脂肪組織和骨骼肌對葡萄糖的攝取是目前改善胰島素抵抗較好的藥物。

此外,根據近年研究結果糖尿病非酶糖基化終末產物(AGE)在糖尿病腎病發生發展中有重要作用,使用AGE抑制劑治療糖尿病腎病。

①氨基胍:是壹種AGE抑制劑,它在高糖條件下也可有效地防止AGE生成或抑制AGE的活性。氨基胍通過與葡萄糖競爭和大分子蛋白質的結合,選擇性抑制蛋白質非酶糖基化早期產物的形成。據研究,氨基胍還可防止NO激活,調整糖尿病早期的血管功能失調。

②醛糖還原酶抑制(spirohydantoin):臨床觀察結果對防止糖尿病視網膜病變、外周神經病變和腎病療效輕微,且起效緩慢。因使用時間尚短使用也不廣泛有待作出客觀評價。

2.控制高血壓 高血壓是腎臟病人腎功能損害發生、發展的主要因素,而且是可控制因素。對糖尿病腎病也是如此高血壓在糖尿病腎病的發展過程起相當重要的作用,因此控制高血壓,是延緩糖尿病腎病發展的關鍵。控制高血壓首先要限制患者對鈉鹽的攝入,同時禁煙、戒酒,減輕體重,適當的運動,這是治療的基礎。

現壹般認為,糖尿病腎病患者的血壓應控制在17.5/11kPa以下。有關資料顯示血壓從21.3/12.7kPa降到18.0/11.3kPa時,尿蛋白排出明顯減少腎小球濾過率下降速度從每月1ml/min降到每月0.35ml/min,糖尿病腎病患者的生存期也明顯延長,降壓治療前l0年累計死亡率為50%~70%,治療後18%。臨床研究證實有效的降血壓治療,可明顯預防或延緩糖尿病多種慢性病的發生和發展。研究顯示積極降壓治療,能延緩臨床糖尿病腎病的進展速度尤其在血壓開始上升還未達到臨床高血壓時更明顯降壓治療應達到降低平均動脈壓,恢復血壓晝夜節律和降低腎小球內壓。

降壓藥物的選擇,目前以血管緊張素轉換酶抑制劑為首選,它可減少尿蛋白的排出減緩腎功能下降的速度其機制是:

(1)降低腎小球毛細血管壓力,從而糾正高濾過狀態也減少了蛋白尿近來還認為ACEI可以直接改善腎小球毛細血管的選擇性濾過作用。

(2)抑制細胞生長因子如轉化生長因子β等的活性,並可增加骨骼肌胰島素的敏感性而改善對血糖的控制。

(3)降低系膜細胞對大分子物質的吞噬作用從而減少了因蛋白尿導致的系膜細胞增生和小管間質的纖維化。

(4)促進基質金屬蛋白酶降解,使已形成的細胞基質部分得以降解。ACEI的作用不僅用於降壓,而且不伴高血壓的糖尿病腎病患者也宜應用,且服藥方便,其主要副作用是咳嗽。目前,流行使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的長效制劑。臨床常用的該類藥物主要有:卡托普利(開博通)、依那普利(悅寧定)、培哚普利(雅施達)貝那普利(洛丁新)福辛普利(蒙諾)等。值得關註的是ACEI對腎功能下降的病人有引起高血鉀的作用。

血管緊張素受體拮抗藥在糖尿病腎病中也漸為人們使用,目前常用的血管緊張素Ⅰ型受體(ATⅠ)阻滯藥,因為對激肽無影響,所以無咳嗽等不良反應;同時ATⅠ受體阻斷後較高的血管緊張素可以刺激血管緊張素Ⅱ受體(ATⅡ),後者可以有抗增生作用因此較ACEI更好。但是也有壹些研究證明ACEI的腎臟保護作用是通過緩激肽作用而致,因此尚不能下定論。氯沙坦是ATⅠ類新藥中的第1種根據4000多例病人的資料氯沙坦在劑量為50~100mg/d時是壹種有效的抗高血壓藥而且耐受良好。

鈣通道拮抗藥可降低平均動脈壓,可以緩解心絞痛,降低細胞內鈣有利改善胰島素抵抗。為治療糖尿病腎病高血壓推崇的另壹類藥物。但壹般L型鈣通道阻滯藥對腎臟保護作用效果不如ACEI明確。晚近T型鈣通道阻滯藥可以降低蛋白質,有較好的應用前景。常用藥物有α受體阻滯藥哌唑嗪、烏拉地爾(壓寧定)對糖和脂肪代謝均無不利影響,且降壓效果好。烏拉地爾(壓寧定)降壓效果優於哌唑嗪,該藥可靜脈註射治療重癥高血壓。此類藥物有直立性低血壓不良反應,應用時應加註意。

吲達帕胺(鈉催離)可增加尿鈉排泄,不影響糖代謝和脂肪代謝,具有降壓和利尿雙重作用,與ACEI有協同作用。

3.透析和腎移植 透析和腎移植是出現腎功能衰竭後的治療必選措施。糖尿病腎病患者多合並有全身動脈硬化,血管壁僵硬血管通路較難建立,而且維持時間短。腹膜透析對糖尿病腎病患者是較為理想的選擇,可采用不臥床持續腹膜透析在操作方面,無須建立血管通路。但總的來說無論血透、腹透,糖尿病腎病患者維持透析的生存率不如非糖尿病腎病患者,其主要原因是糖尿病腎病合並心血管疾病明顯增多。當腎功能更惡化時,壹些嚴重的並發癥如心包炎、結腸炎、出血傾向和神經系統病變等,極大地縮短了生存期。

(1)透析治療:糖尿病腎病透析治療,開始的時機很重要首先是宜早不宜遲 當內生肌酐清除率min或血肌酐>530~7lOμmol/L(7mg/dl)時可作為透析治療的指標。

(2)腹膜透析療法:腹膜透析是糖尿病腎病終末期的主要療法之壹。因腹膜透析有以下優點:

①可以避免循環負荷過度,減輕心臟負荷。

②能清除中分子量毒素,有效地控制尿毒癥癥狀對貧血、神經病變和骨病改善優於血透。

③由於胰島素可從腹膜吸收將胰島素(按每4g葡萄糖加1U胰島素)直接加入腹透液中可以控制高血糖。

④提高腹透液滲透壓可糾正血容量過多,有效控制血壓。

⑤不需全身肝素化,可避免視網膜出血而影響視力。

腹膜透析的缺點主要是易致腹膜炎,糖尿病免疫力低下易發生出口感染或隧道口感染長期腹透糖負荷過多致患者肥胖出現高脂血癥如腹透液丟失蛋白質和氨基酸過多可導致營養不良。長期腹透失效常由於腹膜硬化所致。

(3)血液透析療法:血液透析較腹膜透析清除毒素,控制血糖和調正電解質等較快。文獻報道糖尿病患者由於嚴重供血不足導致肢體壞疽,需要截肢者血透較腹透少。但血透有以下缺點:

①糖尿病患者動脈硬化多見,作內瘺的血管經路有困難。

②糖尿病常並發冠心病以及心肌代謝紊亂所致心肌病變使患者心血管系統穩定性差,故血透中易發生低血壓。此時如由於自主神經功能失調更易發生。

③糖尿病尿毒癥由於攝入少,又因腎功能衰竭胰島素半衰期長而作用增強,故血透後可發生低血糖。

④糖尿病腎病無尿或少尿者作持續性血液透析,較其他腎病患者易於發生高鉀血癥,特別在使用ACEI的患者。

(4)腎移植:是治療糖尿病腎病尿毒癥最好的辦法優於透析治療。目前,活體移植生存率與非糖尿病患者相近。糖尿病腎移植死亡的主要原因是心、腦血管並發癥和感染等。另出現輸尿管壞死膀胱漏尿和神經性膀胱較非糖尿病腎病為多因此,為提高糖尿病腎移植的生存率及生存質量,強調術前的血糖控制心血管並發癥的治療並盡可能及早透析。

雖然透析和腎移植對晚期糖尿病腎病的治療有效,但治療費用很大,供腎來源困難。因此,對糖尿病腎病的根本治療在於早期控制延緩發展,這需要引起臨床工作者的高度重視。目前臨床觀察單純腎移植並不能防止DN的復發,如血糖控制不佳可能又出現腎小球的硬化再度導致尿毒癥。此外,其他糖尿病合並癥也不能隨腎移植而改善。胰-腎聯合移植由於許多技術問題的解決,現已是常用且成熟的治療方法與單獨腎移植相比,病人的存活率已明顯提高據對壹組31例IDDM患者接受胰-腎聯合移植23個月的隨訪:結果顯示所有患者糖化血紅蛋白水平,肌酐水平均恢復正常,其他合並癥也改善,生活質量明顯優於單獨腎移植者。目前世界上1年的移植病人數在1000左右。1年存活率在94%,腎存活在91%,胰存活67%,3年生存率為89%,腎存活69%胰存活64%。

腎或胰-腎聯合移植是糖尿病人ESRD時最佳選擇但與非糖尿病相比,其生存率移植物的存活率,腎功能的維持等均低。近年來,隨著免疫抑制劑的不斷開發和進展,如環孢素、黴酚酸酯(驍悉)等,接受腎移植的糖尿病患者越來越多,移植效果也有明顯進步。此類病人接受腎移植的高危因素包括:已存在的大血管病變,左室肥大,高血壓等。目前認為在行移植前需糾正已存在的心血管問題國外有些中心對所有糖尿病人需行腎移植者行冠脈造影,如存在冠心病,先予以搭橋或血管介入等方法予以糾正。

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