碳的藥理學和毒理學

藥理作用本品為4-氮甾體激素類化合物，為特異性ⅱ型5α-還原酶競爭性抑制劑，抑制外周睪酮轉化為二氫睪酮，降低血液、前列腺、皮膚等組織中二氫睪酮水平。前列腺的生長、發育和良性前列腺增生依賴於二氫睪酮，非那雄胺可通過降低血液和前列腺組織中二氫睪酮的水平來抑制前列腺增生，改善良性前列腺增生的相關臨床癥狀。遺傳毒性毒理學研究:細菌和哺乳動物細胞體外致突變試驗和體外堿洗脫試驗結果均無致突變性。在CHO細胞體外染色體畸變研究中，非那雄胺濃度為450 ~ 550 μ mol時，CHO細胞染色體畸變率略有增加，相當於口服5mg本品後血漿峰濃度的4000 ~ 5000倍。體內染色體畸變試驗，小鼠給予非那雄胺250mg/kg/天(以AUC計算，相當於每日推薦劑量5mg的228倍，以下所有毒理學研究劑量的計算方法相同)，染色體畸變率沒有增加。生殖毒性:非那雄胺80mg/kg/天(如上計算，相當於人用量的543倍)，連續給藥12周對性成熟雄性家兔和大鼠的生育力無影響。當給大鼠服用非那雄胺80mg/kg/天時，超過24周，精囊和前列腺的重量也明顯減輕，交配時精索栓形成失敗，使大鼠生育力下降。但對大鼠和家兔的睪丸和交配行為無影響。上述毒性反應在停藥後6周內恢復。在大鼠致畸敏感期，非那雄胺對雄性後代有明顯的致畸作用。當劑量為100μg ~ 100mg/kg/天時(同上，相當於臨床日劑量5mg的1 ~ 1000倍)，尿道下裂呈劑量依賴性出現，發病率為3.6 ~ 65438。人類每日劑量的30%)，雄性後代將遭受前列腺和精囊重量減輕、包皮分離延遲和乳房短期發育。當劑量為3μg/kg/天時(同上，相當於人類每日劑量的3%)，雄性後代會出現泌尿生殖間隙縮短。認為在大鼠雄性後代中引起上述毒性的關鍵時間是妊娠第16-17天。非那雄胺對孕鼠產生的上述毒性是該類藥物(5α-還原酶抑制劑)藥理作用的結果，類似於先天性缺乏5α-還原酶的男孩報道的畸形。恒河猴妊娠期口服非那雄胺2mg/kg/天(同上，相當於人類日劑量的20倍)，雄性胎兒出現外生殖器畸形。在所有致畸研究中，本品對女性後代無致畸作用。在服用非那雄胺80毫克/千克/天的雄性大鼠和未服用非那雄胺的雌性大鼠的後代中未觀察到藥物相關的影響。給妊娠晚期和哺乳期的大鼠服用非那雄胺3mg/kg/天(同上，相當於人每日劑量的30倍)，導致第壹代雄性後代生育能力略有下降，但對雌性後代無影響。致癌性:雌性SD大鼠和雄性SD大鼠連續24個月給予非那雄胺320和160mg/kg/天(如上計算，分別相當於臨床推薦劑量的274和11倍)，未發生致瘤作用。在持續19個月的致癌作用研究中，非那雄胺250 mg/kg/天(同上，相當於推薦日劑量的228倍)顯著增加CD-1雄性小鼠睪丸間質細胞腺瘤的發生率。當小鼠以25毫克/千克/天的劑量或大鼠以超過40毫克/千克/天的劑量服用非那雄胺時，這兩只動物的睪丸間質細胞增殖的發生率顯著增加。睪丸間質細胞增殖的發生率與血清LH水平呈正相關。大鼠和狗以20和45mg/kg/天(同上，人每日劑量的30和350倍)服用本品1年，或小鼠以2.5 mg/kg/天(同上，人每日劑量的2.3倍)服用本品19個月，無與服用有關的睪丸間質細胞增生。