曲貝替定 ( Trabectedin ; ET-743)是壹種從加勒比海被囊動物紅樹海蛸( Ecteinascidia turbinata ) 體內分離提取出來的烷化劑，是第壹個海洋來源的新型抗軟組織腫瘤藥物。很多來源於海洋的天然產物具有非常新穎的化學結構和獨特的藥理作用機制。
曲貝替定是壹種四氫異喹啉生物堿，可以通過獨特又多樣的作用機制發揮抗腫瘤作用 (圖1)。
曲貝替定能夠通過結合 DNA 來阻止細胞分裂：兩個稠合的四氫異喹啉環與 DNA 小溝的特定序列***價結合，使 DNA 的雙螺旋產生異常，並幹擾 TC-NER 系統中 XPG 蛋白的正常功能，從而誘發 DNA 雙鏈斷裂。
曲貝替定可以影響細胞周期和轉錄因子表達，導致腫瘤細胞的雕亡。
曲貝替定還可以充當腫瘤微環境調節劑，通過調節免疫檢查點激活腫瘤免疫系統，起到腫瘤的免疫治療作用；在小鼠模型中，曲貝替定還可以降低腫瘤組織和血液系統中的單核/巨噬細胞數量和抑制腫瘤血管生成；
低劑量的曲貝替定還可以抑制很多炎癥細胞因子和趨化因子的產生，如 CCL2、CXCL8、IL6、VEGF 等。
自上世紀末從加勒比海鞘中提取出來之後，曲貝替定在臨床前動物模型變現除了廣泛的抗腫瘤活性，在臨床試驗階段表現出了對軟組織肉瘤的治療作用。2007 年曲貝替定獲得歐盟批準用於治療軟組織肉瘤。2015 年，曲貝替定獲得 FDA 批準上市，用於接受過蒽環類藥物治療的患有不可切除或轉移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者的治療。除了軟組織肉瘤，曲貝替定也在歐洲、加拿大等地區獲得批準用於治療鉑類藥物敏感的復發性卵巢癌。
除了 STS 及卵巢癌之外，目前曲貝替定在臨床階段還被用於包括軟組織瘤 (脂肪瘤)及實體瘤 (乳腺癌等)在內的多種腫瘤中。而且如前所述，曲貝替定不但可以作為化療藥物直接發揮抗腫瘤作用，還可以作為腫瘤免疫微環境的調節劑，發揮腫瘤免疫治療的作用，其在腫瘤生物學的基礎研究和臨床階段均有廣闊的應用空間。
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參考文獻
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