壹、常用抗真菌藥的種類
1.按照作用部位分
治療淺表真菌感染藥物：十壹烯酸、醋酸、乳酸、水楊酸、灰黃黴素、克念菌素、克黴唑、咪康唑、益康唑、聯苯芐唑、酮康唑等。
抗深部真菌感染藥物：氟胞嘧啶、兩性黴素B、制黴菌素、球紅黴素、甲帕黴素(美帕曲星、克黴靈)、氟康唑(大扶康、麥尼芬、依利康)、伊曲康唑(斯皮仁諾)等。
2.按結構分
有機酸類、多烯類、氮唑類、烯丙胺類(如特比萘芬)等。
二、作用特點及臨床應用
多烯類
多烯類抗生素主要有兩性黴素B、兩性黴素B脂質體制劑及研究中的多烯類化合物。20世紀50年代以來,兩性黴素B已成為治療各種嚴重真菌感染的首選藥,具有廣譜的抗真菌活性,為抗深部真菌感染藥物,但兩性黴素B嚴重的腎毒性,限制了它的臨床應用。為了降低兩性黴素B的腎毒性,目前,已開發了壹系列兩性黴素B脂質體新劑型。兩性黴素脂質體是用脂質體對兩性黴素進行了包裹,其特點是對真菌細胞麥角甾醇親和力較高,對人體細胞膜膽固醇親和力較低,因而提高了抗真菌活性,減輕了對宿主器官的損傷,降低了兩性黴素的毒性反應,可大大提高臨床用藥劑量,增加了抗真菌藥的療效。國外臨床研究結果亦顯示它具有與兩性黴素相同的療效,但毒性相對較輕,尤其是腎毒性明顯小於後者。
2.三唑類抗真菌藥物
三唑類抗真菌藥物為合成的抗真菌藥,抗菌作用與兩性黴素相似,它能選擇性抑制真菌細胞色素450依賴性的14－α－去甲基酶,使14－α－甲基固醇蓄積,細胞膜麥角固醇不能合成,使細胞膜通透性改變,導致胞內重要物質丟失而使真菌死亡。本類藥物在肝臟代謝,主要經膽汁排出,在患者腎功能不全時不需改變劑量，其主要毒性為貧血、胃腸道反應、皮疹等，沒有腎臟毒性,可口服。酮康唑是最先使用的該類口服藥。20世紀90年代推出的三唑類抗真菌藥物氟康唑、伊曲康唑是唑類抗真菌藥物的又壹新進展,較咪唑類抗真菌藥物酮康唑顯示出更廣譜的抗真菌活性且毒性更小。
氟康唑是壹種新合成的氟代三唑類藥物,1990年在美國上市,為廣譜抗真菌藥物。主要用於各種念珠菌、隱球菌病及各種真菌引起的腦膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。其生物利用度高、半衰期長、水溶性好,可口服給藥及靜脈註射。氟康唑耐受性好,對手足癬、股癬、花斑癬的有效率為100%。本品是臨床上應用較多的系統抗真菌藥,耐藥性已不斷出現,在短程用氟康唑時較少發生耐藥,多次應用小劑量氟康唑治療口咽念珠菌時則很易引起耐藥。光滑念珠菌及克柔念珠菌,對氟康唑有天然耐藥性,常需用較大劑量進行治療才可見效。
伊曲康唑為二氧戊環三唑類藥物,是替代兩性黴素B治療侵入性曲黴菌病的新藥,1992年在美國獲準上市。目前,只有口服膠囊,靜脈輸液和口服液正在臨床試驗之中。對深部真菌與淺部真菌都有抗菌作用,對皮膚癬菌、酵母菌、曲黴菌屬、組織胞漿菌屬、申克孢子絲菌、著色真菌屬、枝孢黴屬、皮炎芽生菌以及各種其他的酵母菌和真菌感染有效。可應用於深部真菌感染如芽生菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病，淺表真菌感染如花斑癬、陰道念珠菌病、足癬、手癬、體癬等,亦可用於維持治療有助於防止艾滋病患者組織腦漿菌病或隱球菌病復發,還可預防中性粒細胞減少病人發生曲黴菌和念珠菌感染。伊曲康唑對真菌的細胞色素P450的作用更加專壹,比酮康唑毒性低、療效強,然而當它與某些經CYP代謝的其他藥物同時服用時,將會發生嚴重的藥物相互作用,尤其與特非那丁、阿司氮唑或西沙必利合用時會發生危及生命的室性心律失常。
伏立康唑是由公司開發的新型廣譜三唑類抗真菌藥,大量的臨床研究數據證明,它是目前氟康唑結構改造最為成功的化合物。伏立康唑對許多致病性真菌,包括曲黴菌克魯斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都顯示抗真菌活性,已於2002年在美國上市。在與伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和兩性黴素的對比研究中發現,伏立康唑具有更廣的抗菌譜,它對新生隱球菌的抗菌活性優於氟康唑和伊曲康唑,並且對臨床上難以治療的煙曲黴菌感染患者具有較好療效。
3.烯丙胺類及硫代氨甲酸酯類?這兩類藥物都能競爭性地抑制角鯊烯環氧化酶,阻止角鯊烯轉變成羊毛甾醇,使角鯊烯積聚,麥角甾醇合成受阻,影響真菌細胞膜的結構和功能,其代表藥物為特比奈芬。特比萘芬於1992年12月獲美國FDA批準後上市,對皮膚真菌及壹些局部真菌感染有效。它的軟膏劑及口服制劑在歐洲已上市,片劑在美國被用來治療甲癬及其他癬病［8］。目前還沒有發現人類致病真菌對烯丙胺類藥物產生繼發性耐藥性,但谷類致病真菌Ustilagomaydisn能對烯丙胺類產生耐藥性。
4.其他
除了以上3大類抗真菌藥外,目前臨床上應用的其他類抗真菌藥還有作為1,3－β葡聚糖合成酶抑制劑的棘白菌素類、麥角甾醇生物合成抑制劑的嗎啉類、幹擾核酸合成的氟胞嘧啶類、抑制線粒體AT合成酶的檸檬醛類等。