druginduced liver injury
2 概述DILI或藥物性肝損害（druginduced liver injury，藥物性肝病）是臨床常見的肝臟疾病之壹[1]。簡稱藥肝。是指由於藥物或/及其代謝產物引起的肝臟損害。藥物性肝損害分為可預測性和不可預測性兩種[1]。可預測性藥物性肝損害主要是藥物的直接毒性作用所致，具有壹定規律，常可預測，毒性與劑量成正比，自暴露於藥物到出現肝損害之間潛伏期通常較短，診斷相對容易[1]。而大多數藥物性肝損害系不可預測性，本類藥物性肝損傷與劑量無關、不可預測、潛伏期不定、診斷較困難[1]。
DILI可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物後發生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現與人類各種肝病的表現相同，可以表現為肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞內微脂滴沈積或慢性肝炎、肝硬化等。
3 DILI的臨床分類及相關藥物[1]
分類
相關藥物舉例
急性DILI
急性肝細胞性損傷
氟烷、對乙酰氨基酚、四環素等
急性膽汁淤積性損傷
同化激素、甾體類避孕藥、氯黴素、紅黴素酯
混合性肝細胞膽汁淤積性損傷
異煙肼、環氟拉嗪
亞急性藥物性肝損傷
辛可芬、異丙煙肼、甲基多巴等
慢性DILI
慢性肝實質損傷
慢性肝炎
呋哺妥因、甲基多巴、四環素、氟烷、磺胺類、對乙酰氨基酚、阿司匹林、異煙肼等
脂肪變性
丙戊酸鈉
磷脂沈積癥
胺碘酮、己烷雌酚胺乙醚
肝纖維化和肝硬化
甲氨蝶呤
慢性膽汁淤積
肝內膽汁淤積
有機砷、氯丙嗪
膽管硬化
5氟去氧尿苷、福爾馬林
血管病變
肝靜脈血栓
甾體類避孕藥
靜脈閉塞性疾病
吡咯雙烷生物堿、烏拉坦等
紫癜性肝病
同化激素、甾體類避孕藥
非肝硬化性門脈高壓
化療藥、免疫抑制劑、無機砷
腫瘤
甾體類避孕藥
4 DILI的發病機理藥物在肝臟內進行代謝，通過肝細胞光面內質網上的微粒體內壹系列的藥物代謝酶（簡稱藥酶，包括細胞色素P450，單氧化酶，細胞色素C還原酶等）以及胞漿中的輔酶Ⅱ（還原型NADPH），經過氧化或還原或水解形成相應的中間代謝產物（第Ⅰ相反應），再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結合（第Ⅱ相反應，即藥物的生物轉化），形成水溶性的最終產物，排出體外。最終代謝產物的分子量大於200的經膽系從腸道排出，其余的則經腎臟泌出。
藥物引起肝臟損傷的機制可能為：①藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用，這類藥肝可以預知；②機體對藥物的過敏反應或對藥物特異質反應（idiosyncracy）生成的中間代謝產物的過敏反應。是機體對藥物及代謝產物或對藥物及代謝產物與肝內大分子***價結合的復合物產生的免疫反應。這類藥肝是不可預知的。
藥肝的發病機制可通過改變肝細胞膜的物理特性（粘滯度）和化學特性（膽固醇/磷脂化），抑制細胞膜上的K+，Na+ATP酶、幹擾肝細胞的攝取過程、破壞細胞骨架功能、在膽汁中形成不可溶性的復合物等途徑直接導致肝損傷，也可選擇性破壞細胞成分，與關鍵分子***價結合，幹擾特殊代謝途徑或結構過程，間接地引起肝損傷。
5 DILI的病理改變其病理分類見表1。
5.1 肝細胞變性、壞死肝細胞損害是藥肝的主要表現。主要由毒性中間代謝產物引起。藥酶的化學反應激活了結構穩定的藥物，形成親電子的中間代謝產物，這些強大的烷基化、芳基化和酰基化物質與肝細胞內與生命有關的大分子（DNA、RNA）***介結合引起肝細胞壞死。另壹途徑是由P450氧化反應產生的自由基，與細胞膜上的蛋白質或非飽和脂肪酸***價結合，產生脂質過氧化物引起細胞膜損傷，以上兩條途徑引起Ca2+自穩機制的破壞，膜泵衰竭，線粒體功能抑制，細胞骨架的破壞，最終導致細胞死亡。壞死絕大部分發生在肝小葉第三區（Zone 3），是由於該區的藥酶濃度最高需而肝竇內血氧含量最低。藥物如四氯化碳、年熱息痛、氟烷主要引起第三區（即小葉中心性）壞死，伴有散在的脂肪變性，但炎癥反應少見。藥物如阿斯匹林、NSAIDs、噻嗪類利尿劑、煙酸、安妥明、吉非貝齊（降血脂藥）、苯甲異惡唑青黴素、磺胺類、利福平、酮康唑、5Fu、齊多夫定（抗病毒藥）、異煙肼、甲基多巴可引起與病毒性肝炎相似的彌漫性肝實質損傷，包括肝細胞由點狀壞死到門脈周圍或橋樣壞死或多小葉壞死，門脈及門脈周圍單個核細胞的浸潤，而抗癲癇藥丙戊酸和靜脈用四環素可引起廣泛的肝細胞內微脂肪沈積以及肝功能衰竭，與Reye綜合片及妊娠脂肪肝所見相同。
5.2 肝內淤膽是肝細胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產物的破壞，不能將膽汁排出細胞小（小葉內淤膽，intralobular cholestasis）或由於刖小管內膽汁流速減慢以及免疫反應引起小葉間膽管進行性的破壞和減少，膽汁在肝內聚集（小葉間淤膽，intralobular cholestasis）的結果。病理上可分為三型。①毛膽管型（C *** icular）：又稱單純淤膽型。光鏡下肝小葉結構正常，僅小葉中央淤膽（肝細胞內膽色素沈著，毛細膽管膽栓）。小葉內淤膽的發生機理為通過抑制Na+，K+ATP酶活性引起膽鹽非依賴性膽汁流的持續性下降（雌激素類），肝竇狀隙膜脂質流動性降低（S腺甙甲硫氨酸），細胞間質緊密連接處通透性增加，導致膽汁水份外滲，膽汁變稠，肝細胞骨架受到破壞，毛膽管旁微絲的收縮功能衰竭等。引起這類變化的藥物主要是C17烴基睪酮，還有n19去甲17α乙基睪丸酮、甲基睪丸酮、諾龍、甲地孕酮、羥甲雄烷吡唑、達那唑等、環孢素A通過抑制微泡轉運也引起此類淤膽，口服避孕藥由於激素含量的減少已很少引起淤明。②肝毛膽管型（Hepatoc *** icular）：以淤膽為主伴輕度肝細胞損害。光鏡下毛細膽管、肝細胞、枯氏細胞內膽汁淤膽，以小葉中央為主，伴明顯的細胞反應（少量單個核細胞浸潤，以嗜酸性細胞浸潤為主），肝細胞有羽毛狀變性，氣球樣變，竈性壞死，輕度常有免疫性肝損傷，過敏反應與藥物毒性作用重疊，代表性藥物為氯丙嗪，氯丙嗪是陽離子去垢劑，加上腸桿循環，它及其代謝產物在膽汁中濃度較高，通過降低膜的流動性，抑制Na+K+ATP酶、降低膽流、藥物可插入細胞膜，改變細胞膜雙層膜脂結構，還可破壞細胞骨架引起毛膽管擴張和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，與其生成的自由基有在。引起膽淤的其他藥物有吩噻嗪類、三環類抗抑郁藥、紅毒素、卡馬西平、賽庚啶、甲苯碘丁脲（D860）、開博通、苯妥英鈉、SMZTMP、柳氮磺胺吡啶（SASP）、丙米嗪、苯丙咪唑、有機砷等，上述二型解剖上均屬於小葉內淤膽。③膽管型：又稱為小葉間淤膽，膽管和毛細管內充滿高密度濃縮的膽栓（為膽紅素與藥物代謝產物的復合物）而無周圍炎癥表現。苯惡希芬屬這類藥，由於引起腎功能衰竭，已禁用。
5.3 混合型病理以肝實質損害為主伴輕度淤膽，還可瘵有肝外表現如發熱，皮疹、淋巴結腫大、心肌炎、間質性腎炎等。此類變化大多是機體對藥物過敏，由免疫機制引起，常見藥物為苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌呤醇、呋喃妥英，在過敏反應性肝損害中，藥物以半抗原復合物的形式獲得抗原性，致敏T細胞，產生T殺傷細胞和抗體依賴性細胞介導的細胞毒（ADCC）作用，也可能是帶有親電子基工自由基的代謝產物與肝細胞的蛋白質結合，形成新抗原，誘導免疫反應。
5.4 慢性肝炎引起慢性肝炎的藥物已證實有雙醋酚汀（出現肝損後繼續使用，可進展到肝硬化）、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林（骨骼松弛藥）、異煙肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、氟烷、組織學變化與自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括門脈周圍單個核細胞浸潤，伴六脈周圍、橋樣及多小葉壞死。
5.5 其他少見的肝損害此外在病理上藥肝還包括下列少見的肝損害：①血管病變：肝竇擴張和肝性紫癜、肝靜脈和門靜脈阻塞（性激素）；②硬化性膽管炎（肝動脈內灌註細胞毒藥物如5氟脫拉尿苷FUDR）；③誘發肝腫瘤（性激素、達那唑）。
6 DILI的診斷由於DILI發病時間存在很大差異，臨床表現與用藥的關系也常較隱蔽，容易被患者和臨床醫師所忽視。當前在無特異性診斷標誌的情況下，診斷還主要依靠臨床詳細的病史和認真的分析與邏輯推理：
明確的用藥史（先用藥後發病）[1]；
肝細胞損害和（或）膽汁淤積的生化特征[1]；
停藥後肝損害減輕（但膽汁淤積型損害可能恢復較慢）[1]；
排除其他病因：病毒性肝炎、酒精性肝病等[1]；
必要時進行肝活檢以助診斷[1]。
7 DILI的治療立即停用有關藥物和可疑藥物[1]。
7.1 保肝治療（1）降低轉氨酶：口服聯苯雙酯25mg，壹日3次（不良反應輕微，個別病例可出現輕度惡心；有報道本品治療過程中出現黃疸及病情惡化，應引起註意；對於病程長、肝功能異常時間較長者易於反跳，應逐漸減量）[1]。
（2）改善黃疸：口服熊去氧膽酸50～200mg，壹日3次（不良反應主要為腹瀉，發生率約2%，其他罕見不良反應有便秘、過敏反應、瘙癢、頭痛、頭暈、胃痛、胰腺炎和心動過緩[1]。膽道完全梗阻和嚴重肝功能減退者禁用；孕婦不宜服用）[1]。
臨床常用其他保肝藥（以下任選1～2種合並使用）[1]：
1．還原型谷胱甘肽 0.6～1.2g靜脈滴註，壹日1次（是治療重癥藥物性肝損害的首選藥物）[1]；
2．葡醛內酯 200mg口服，壹層3次；或400～600mg靜脈註射，壹日1次[1]；
3．多烯磷脂酰膽堿 456mg口服，壹日1次[1]；
4．雙環醇 25mg口服，壹日1次（不宜與聯苯雙酯同時應用）[1]；
5．甘草酸二銨 150mg口服，壹日1次或150mg入10%葡萄糖註射液250ml靜脈註射，壹日1次（不宜與聯苯雙酯同時應用）[1]；
6．硫普羅寧 0.1～0.2g口服，壹日3次[1]。
7.2 重癥患者的處理