1.青黴素過敏反應的過敏原是制劑中的大分子雜質。隨著免疫學和分子生物學技術的快速發展，目前對青黴素的過敏機制有了更多的了解。認為青黴素過敏反應的過敏原是制劑中的大分子雜質。青黴素是由β-內酰胺和噻唑組成的小分子藥物，無抗原性，不能直接引起過敏反應。青黴素過敏原主要是青黴素、蛋白質、多肽等的組合。其分子中含有兩個以上的青黴噻唑基團，可引發過敏性休克反應。過敏原在體內也可以是青黴素與蛋白質、多肽的結合體，但青黴素與自體蛋白質的結合體只有微弱的抗原性，結合速度相對較慢。青黴素在培養和發酵過程中可形成青黴噻唑蛋白、多肽等強致敏物質。如果在青黴素的生產過程中不徹底清除，就會殘留在青黴素產品中，成為重要的過敏原。近年來，經過國內大量病例的臨床觀察和實驗研究，發現雜質含量因生產廠家、生產工藝、批號而異。當平均雜質為21.44μg/g時，過敏反應率為0.2%。當平均雜質為51.24μg/g時，過敏反應率為0.43%。當平均雜質為76.7μg/g時，過敏反應率為0.74%。口服青黴素的大分子雜質通過胃腸道時很少被吸收，而註射用青黴素直接進入血液，所以口服青黴素的過敏反應率遠低於註射用青黴素，更容易達到皮試標準。在英美等制藥工業發達的西方國家，註射用青黴素和口服青黴素在臨床使用時都不做皮試。原因有二:壹是國外醫學專家對皮試效果有爭議。皮試可能出現的假陽性結果會使患者不敢使用青黴素，從而延誤治療，假陽性的發生率與不做皮試的過敏大致相同。二是這些國家對制藥工藝和技術要求高，生產中對聚合物雜質含量的實際控制達到了皮試免檢的水平。二、減少青黴素過敏反應的關鍵是提高產品純度。用凝膠色譜和紫外分光光度法研究了我國青黴素的生產過程。研究了青黴在發酵、精制和結晶過程中噻唑蛋白和肽等大分子雜質的產生和去除條件。結果表明，在發酵條件下，由於青黴素的產生和降解及其與高分子載體的不斷結合，致敏高分子雜質的含量也逐漸增加。這類聚合物的雜質含量隨著精制、結晶和洗滌過程而大大降低。青黴素的結晶過程是純化和去除致敏性聚合物雜質的關鍵。結晶的質量不僅與純度有關，而且對洗滌去除此類雜質的效果也有很大影響。其中，* * *沸騰結晶法結晶好，易洗滌，有利於去除聚合物雜質。同時還發現，青黴素的生產工藝是壹樣的，只是不同廠家的技術水平不同，青黴素的質量也不同。因此，只有選擇好的生產工藝，嚴格控制生產中的各個環節，才能獲得高質量的青黴素。如果國內生產青黴素產品能縮短發酵周期，采用煮沸結晶工藝，青黴素質量可達到國際水平。青黴素雜質穩定性的考察結果表明，青黴素的雜質含量、包裝條件和貯存溫度與青黴素在其有效期內的穩定性密切相關，要求青黴素生產企業和商業部門重視這壹問題。中國藥品生物制品檢定所金教授課題組研究了口服青黴素中產生高分子雜質的可能性。說明口服青黴素在壹定條件下能迅速聚合形成高聚物，其聚合反應只與生產過程中的溫度、pH和水分有關。首次明確提出在青黴素生產過程中應嚴格控制聚合物雜質的含量。對於口服青黴素聚合物雜質，原料應
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