唑來膦酸的結構化學名；英文是1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1，1-二磷酸壹水合物；[1-羥基-(1h-咪唑-1-基)-磷乙基]膦酸壹水合物。118072-93-8分子量290.5008585686分子式為C5H10N2O7P2 H2O，結構式為白色凍幹粉。藥理作用唑來膦酸是壹種特異性作用於骨的雙膦酸鹽化合物，它能抑制破骨細胞活性增加引起的骨吸收。二磷酸鹽對骨組織的選擇性作用取決於其對礦化骨的高親和力。該作用的分子機制尚不清楚。長期動物研究表明，唑來膦酸能抑制骨吸收，但對骨形成、骨礦化和力學性能無不良影響。臨床研究和帕米膦酸二鈉臨床研究表明，對於腫瘤引起的高鈣血癥，唑來膦酸可以減少血清和尿液中鈣的排泄。10天後，唑來膦酸4 mg組、唑來膦酸8mg組和帕米膦酸二鈉組的完全緩解率分別為88.4%、86.7%和69.7%。唑來膦酸的兩個劑量組之間有顯著差異，但唑來膦酸組和帕米膦酸鈉組之間有顯著統計學差異。唑來膦酸8 mg組低鈣血癥的發生率較高。單劑量服用本品後，半數病例升高的血鈣濃度在服藥後4天內降至正常範圍。唑來膦酸組高鈣血癥的中位復發時間為30-40天，而帕米膦酸二鈉組為20-22天。血鈣升高(2.9 mmol/L)患者的緩解率(完全緩解率)為52%，該指標僅在8 mg劑量組進行研究。因為沒有數據與4 mg劑量組進行比較，所以不清楚8 mg劑量的緩解率是否更好。藥代動力學分布:在最初的24小時內，44 18%的劑量經尿液排出，其余主要滯留在骨組織中。唑來膦酸與血細胞無親和力，與血漿蛋白結合較低(約22%)。此外，註射時間從5分鐘增加到65438±05分鐘，與唑來膦酸的濃度無關。註射結束時，唑來膦酸的濃度降低了30%，但對AUC沒有影響。與其他二磷酸化合物相比，唑來膦酸在患者體內的藥動學參數差異很大。代謝性唑來膦酸在體外不抑制人P450酶，並且不進行代謝。通過腎臟排泄。從骨組織緩慢釋放進入體循環，經腎臟清除，半衰期(t？γ)至少167小時。全身清除率為5.6±2.5升/小時，不依賴於劑量，不受性別、年齡、種族、體重的影響。靜脈註射唑來膦酸的消除可分為兩個階段:從全身循環中快速兩相消除，半衰期為0.23小時(tβ)；1.75小時(tα)，之後是長期淘汰階段。特殊臨床條件下的藥代動力學:高鈣血癥患者-尚無唑來膦酸在高鈣血癥患者中的藥代動力學研究數據。肝功能不全患者-沒有肝功能不全患者使用唑來膦酸的藥代動力學數據。唑來膦酸在體外不抑制人P450酶，並且不被代謝。動物實驗發現，糞便中的殘留物少於劑量的3%。這表明肝臟對唑來膦酸的藥代動力學沒有影響。腎功能不全患者-沒有關於嚴重腎功能不全患者的實驗數據。適應癥:惡性腫瘤引起的高鈣血癥(HCM)。用法用量對於HCM患者(白蛋白校正血清鈣≥(大於等於3.0 mmol/L或12 mg/dl)，推薦劑量為4 mg，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液100 mL稀釋，靜脈輸註不少於15分鐘。白蛋白校正血清鈣(mg/dL)=患者血清鈣(mg/dL)+0.8×[血清白蛋白中位數(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。給藥前必須檢測患者的水化狀態，治療期間尿量維持在2 L/天，根據患者的臨床狀態進行給藥。由於腎功能損害有引起腎功能衰竭的風險，本品壹次劑量不宜超過4 mg。只有少數情況下(僅在8mg劑量組)血鈣濃度再次升高，需要再次治療。第二次治療必須與前壹次治療間隔至少7-10天。同時，治療前應檢測患者的血清肌酐水平。到目前為止，對腎功能不全患者的研究表明，輕中度腎功能損害患者無需調整劑量和給藥時間(血肌酐肝功能異常患者的病例數有限，對此類患者無特別建議。不良反應本品的不良反應與其他雙膦酸鹽類藥物報道的不良反應相似，出現在約1/3患者中。最常見的不良反應是流感樣癥狀(約9%)，包括骨痛(9.1%)、發熱(7.2%)、疲勞(4.1%)、寒戰(2.8%)以及關節痛和肌痛(約3%)。目前沒有關於這些不良反應可逆性的信息。腎鈣分泌減少通常伴有血漿磷酸鹽水平的無癥狀降低(約20%的患者),這不需要治療。約3%的患者會出現無癥狀的低鈣血癥。以下不良反應發生在臨床研究中，主要是在長期服用唑來膦酸後。不良反應按發生頻率列出。最常見的不良反應按以下發生率評價:非常常見:10%，常見:1%-0.1%-0.01%-血液和淋巴系統常見貧血，罕見血小板減少、白細胞減少和罕見全血細胞減少。頭痛常見於神經系統，但頭暈、感覺混亂、味覺障礙、不敏感、超敏反應和震顫很少見。精神障礙是壹種罕見的焦慮、睡眠障礙和精神混亂。結膜炎、視力模糊、葡萄膜炎和鞏膜外層炎常見於眼部。胃腸道常見惡心、嘔吐、厭食，腹瀉、便秘、腹痛、消化不良、胃炎、口幹等少見。呼吸困難和咳嗽在呼吸道很少見。皮膚和皮下組織很少出現瘙癢、皮疹(包括紅斑和斑疹)和出汗增多。骨骼肌、結締組織和骨骼:常見骨痛、肌痛、關節痛、肌肉痙攣。心血管系統罕見的心動過緩。腎功能損害常見於腎臟和泌尿系統，但急性腎功能衰竭、血尿和蛋白尿少見。免疫系統很少出現過敏反應和血管神經性水腫。發熱、流感樣癥狀(包括疲勞、寒戰、不適和面部潮紅)在全身和給藥部位很常見，但虛弱、外周水腫、註射部位反應(包括疼痛、刺激、發紅和硬化)、胸痛和體重增加很少見。實驗室檢查異常常見於低磷血癥，常見於血清肌酐和血尿素氮、低鈣血癥，少見於低鎂血癥，少見於高鉀血癥、低鉀血癥和高鈉血癥。上市後:報道的病例很少:使用雙膦酸鹽治療的患者出現骨壞死(主要是頜骨壞死)，這些病例主要發生在拔牙或其他口腔外科治療後。頜骨壞死的危險因素很多，包括癌癥本身、綜合治療(如化療、放療和皮質類固醇)和並發癥(如貧血、凝血病、感染和已有口腔疾病)。雖然病因還不確定，但在治療過程中應盡量避免口腔手術。對唑來膦酸、其他二磷酸鹽或本產品的任何成分過敏的人禁用禁忌癥。註意事項:在使用本品治療的初始階段，應仔細監測血清肌酐、血清鈣、磷和鎂的含量。甲狀腺手術後的患者特別容易因甲狀腺功能減退而出現低鈣血癥。二磷酸鹽藥物與腎功能不全有關。由於血清肌酐水平可升高，且缺乏嚴重腎損傷的信息(血清肌酐400 umol/L或4.5 mg/dl)，建議此類患者不要使用本品，除非利大於弊。需要再次使用本產品的患者應在治療前檢查血清肌酐水平。腎功能明顯惡化的患者應進行正確評估，以確定其益處是否大於風險。由於嚴重肝功能不全患者的臨床資料有限，對這類患者沒有特別推薦。同時服用雙磷酸鹽和氨基糖苷類藥物的患者應密切監測血鈣濃度，因為這兩種藥物對血鈣的降低會產生疊加效應，可導致長期低鈣血癥。動物生殖研究中觀察到大鼠有致畸作用。在兔子實驗中沒有致畸毒性或胚胎毒性，但觀察到母體毒性。因為沒有將該產品應用於人類妊娠和哺乳的經驗，除非對母親的益處大於對胎兒的風險，否則不應在妊娠期間使用該產品。母乳餵養的二磷酸鹽不僅難以從消化道吸收，而且以二磷酸鹽-鈣絡合物的形式存在於乳汁中，幾乎不被人體吸收。哺乳期婦女應慎用本品，因為她們沒有相關經驗。兒童用藥情況尚不清楚。藥物相互作用的臨床研究表明，本品與常用藥物(如利尿劑、抗生素、止痛藥)合用抑制細胞生長時，未發現明顯的相互作用。尚未進行正式的臨床相互作用研究。雙膦酸鹽和氨基糖苷類藥物合用可降低血鈣，導致長期低鈣血癥。所以建議使用時格外小心。此外，治療過程中還應註意低鎂血癥的發生。本品不宜與含鈣溶液合用，應與其他藥物分開單獨靜脈滴註。當藥物過量時，沒有發生急性中毒事件。當劑量高於推薦劑量時，可出現明顯的低鈣血癥、低磷血癥和低鎂血癥，應仔細監測患者並采取相應措施。如果臨床上出現嚴重的低鈣血癥，葡萄糖酸鈣輸註可以逆轉。使用說明:由唑來膦酸4 mg粉末和所需溶劑制備的輸液限於靜脈給藥。首先用安瓿瓶中5 mL無菌註射用水溶解凍幹粉，必須完全溶解後才能提取。形成的溶液應進壹步用100 mL無鈣輸液(0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液)稀釋。如果之前儲存在冰箱中，溶液應在使用前恢復至室溫。配制溶液的有效期:在室溫下，配制溶液的理化性質在24小時內穩定。凍幹粉應在無菌溶解和稀釋後立即使用。從溶解、稀釋、2-8℃冰箱保存到最終使用的全過程不得超過24小時。制劑/包裝註射劑4mgx1瓶，儲存於30℃以下
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