我聽過幾個關於國產藥的有趣說法，都是醫生說的。壹個說心血管藥夏天可以國產吃，冬天危險系數比較高，壹定要吃進口藥。還有壹個說剛發病的時候可以吃進口藥，等病情穩定了就可以轉吃國產藥了。另壹位醫生表示，普通患者醫保額度有限，只能吃國產藥。老幹部醫保額度高很多，而且幾乎上不封頂，所以我們醫院的幹部病房都用進口藥。
醫藥行業的從業者有不同的看法。他們普遍認為國產藥品質量還可以，尤其是近幾年生產的，質量應該說不錯。不過他們也承認，確實有壹些國產藥質量很差。這些害群之馬讓醫生和患者都不信任國產藥，結果他們所在的行業被集體指責。
當然，醫藥行業自己說話也無可厚非。國產藥品質量怎麽樣？先明確幾個定義。我這裏說的國產藥是指固體片劑，不討論註射制劑或生物制劑，只討論口服片劑和膠囊，這兩種藥物占了藥品市場的大頭，其核心成分都是小分子化合物。另外中醫不討論，基本沒有國產和進口之分。
在這裏，我還想強調壹下國產藥和進口藥的區別。我們說的進口藥，很多都是跨國藥企在中國的合資企業生產的。雖然嚴格來說應該算國產，但是這些產品都是按照國外標準生產的，打著國外藥企的牌子，無論是在老百姓眼裏還是在醫院的定價上，都享受進口藥的待遇，所以我把它們當成進口藥。我這裏說的國產藥品，只包括國企生產的藥品。
我補充壹下，今天只討論正規藥廠的藥，不討論三五藥廠生產的假藥。中國有假藥嗎？不敢說沒有，但是目前來看，明目張膽的假藥應該是非常少的。在大城市正規藥店買的應該是正品藥。如果發現商店出售假藥，經理將立即被判刑。假藥屬於“民憤極大”的事件，通常會從重從快處理。中國的藥監部門在這方面還是很嚴格的。
那麽，國產平板有多少種呢？根據美國食品藥品監督管理局總局提供的統計數據，我國藥品批準文號總數高達189萬，其中化學藥122萬，95%以上為仿制藥。也就是說，目前我國醫藥市場上的國產藥絕大部分是仿制藥，所以我的問題可以換成壹個幾乎等價的命題:國產仿制藥片的質量差在哪裏？
仿制藥質量差嗎？看看政府怎麽說。2012 2月13日，國務院發布《國家藥品安全“十二五”規劃》，明確提出“部分仿制藥質量與國際先進水平差距較大”。本次《方案》提出，對2007年修訂後的《藥品註冊管理辦法》實施前批準的仿制藥進行質量壹致性評價，分批次對仿制藥和仿制藥進行質量壹致性評價，其中570種在2015前納入國家基本藥物和臨床常用化學藥品目錄。這570種常用藥涉及2400家企業，批準文號3.3萬個，90%以上是2007年的。
2007年以前批準的仿制藥質量無法保證。可能有好有壞，政府也不知道。吃到好的算妳幸運，吃到壞的算妳倒黴。我國政府已經意識到這個問題，決定對2007年以前批準的仿制藥進行重新評價。但是這個工作難度很大，要分幾個步驟來做。第壹步預計在2015之前完成，所以妳現在吃的國產藥，尤其是2007年之前批準的，質量是沒有保證的。
如果妳不相信政府，我再給妳壹個數字。根據2009年出版的世衛組織統計年鑒，中國進入世衛組織采購目錄的品種數量為6個，而印度為194個，遠遠超過中國。造成這種巨大差距的根本原因是中國大多數仿制藥的質量達不到世衛組織的要求。要知道，世衛組織購買的大部分毒品都是在非洲使用的，所以壹直有個笑話說中國國產毒品連非洲難民都不吃。
雖然這個笑話聽起來很可笑，但我不能不說它確實有道理。
很多人聽到這個會很驚訝。中國是制造業大國，也被戲稱為“山寨大國”。雖然不雅，但是挺形象的，因為中國人強大的模仿能力是全世界公認的，這其實不是壞事。模仿也是壹種能力。醫藥方面，中國醫藥市場巨大，仿制藥市場規模接近5000億人民幣，也是全球公認的仿制藥最大市場。但是為什麽中國的仿制藥連我們壹直看不起的印度都比不上呢？要回答這個問題，必須從仿制藥的歷史說起。
仿制藥是壹種非常特殊的商品，因為藥物有兩個獨特的屬性。第壹，不同來源的同壹種藥質量應該是壹樣的，不能像汽油壹樣分成不同的等級。92%和95%對應不同的價格，這在倫理上是不合理的。第二，醫藥行業是壹個高度管制的行業。藥品不能隨便上市銷售，進入醫保後不能自由定價。早年人們並不了解這兩個獨特的屬性，仿制藥行業也沒有發展起來，直到美國在1984年通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》，統壹了大家的思想，問題才得到根本解決。所以醫藥界認為1984是全球仿制藥元年。
總的來說，這壹修正案解決了醫藥市場的壹個特有矛盾，即鼓勵創新與維護公共利益的矛盾。壹方面，如果不給創新者壹定的市場壟斷和高額利潤反饋，就沒人創新，那我們就沒新藥吃了。這個很好理解。另壹方面，如果保護過度，藥品價格就會居高不下，公眾利益得不到保護。後壹種藥的壹個很特殊的屬性是，電視機不存在這個問題，買不起就不要買，和公共利益關系不大。藥不好，因為藥在很多國家都屬於醫保範圍。藥價太高，不僅老百姓不會同意，政府也不會同意。
這個修正案的細節很復雜，我就不多說了，只是從仿制藥的角度給大家簡單介紹壹下。此次修改的核心是回答“如何衡量仿制藥與專利藥的等效性”這壹核心問題。如前所述，藥品是不能分級的，仿制藥必須能夠證明和專利藥壹樣安全有效，才允許上市。專利藥已經通過了嚴格的I-III期臨床試驗，安全性和有效性沒有問題。但如果仿制藥在臨床試驗中重新測試，那就太浪費了，也沒有必要。因此，美國FDA在咨詢了各方面專家後，認為可以用“生物等效性試驗”作為衡量指標，為仿制藥生產企業節省了大量資金。
什麽是“生物等效性”？其實解釋起來很簡單。在專利藥中起作用的是壹種小分子化合物，那麽如果仿制藥和專利藥的這種小分子化合物的分子式和晶體結構完全相同，在血液中的動力學行為也非常相似，那麽不看療效就可以認為它們是生物等效的。修正案規定，仿制藥只有通過生物等效性試驗，才能被允許作為專利藥的替代品上市。反過來，壹旦仿制藥通過了生物等效性試驗，我們就有理由相信，它與專利藥在療效上是完全等效的，可以相互替代。但是我采訪的壹位中國藥品審評中心的資深人士告訴我，我國的藥品監管機構和醫生對仿制藥的概念並不了解，他們不明白仿制藥和專利藥是壹種什麽樣的關系。他們以為兩者之間存在治療標準的差異，結果可想而知。
另壹方面，在海外，該修正案催生了壹種被稱為“專利懸崖”的現象。以美國為例。專利藥專利壹到期，仿制藥馬上出來。價格低很多，但療效和專利藥壹樣。兩者完全可以互相替代。因此，美國的藥劑師可以安全地給病人開仿制藥。除了非常特殊的情況，藥品的支付方，也就是醫保機構等。，還鼓勵藥師給患者開仿制藥，節約藥費。這種情況下，專利藥幾乎沒有出路，除非也大幅降價，和仿制藥差不多，但這往往意味著賠錢，至少利潤很低。所以很多時候，只要專利藥的專利壹到期，藥廠甚至會馬上停產，有時候整個部門都會被撤銷，相關人員轉而研發新藥。因此，這項修正案是壹舉兩得的。壹方面鼓勵創新，壹方面降低藥品價格，保護公眾利益，在兩者之間找到了壹個很好的平衡點。
但這種專利懸崖在中國從未出現過，進口新藥在專利到期後很久仍能在中國市場按原價銷售。不僅如此，進口藥在藥品招標時還可以享受單獨定價的所謂“超國民待遇”，導致國產進口藥價格是國產仿制藥的數倍。請註意，此時進口藥已經不能稱為專利藥，所以我國醫藥行業給那些過了專利保護期的專利藥起了壹個新名字，叫做“原研藥”，以區別於國內仿制藥。這是中國特有的詞。國外沒有這種東西。它們只有兩個術語:專利藥和仿制藥。他們之間的區別是專利，但質量是壹樣的。
我壹直在說國產仿制藥在理論層面的問題。我先從技術層面說說仿制藥的問題。如前所述，生物等效性是判斷仿制藥質量的金標準。從技術上講，這個“生物等效性”涉及兩個部分。第壹是起作用的小分子必須是壹樣的，第二是小分子在血液中的行為應該是相似的。我們分別從這兩個方面來看壹下。
小分子，我們指的是已經獲得專利的化學分子，專業名稱是“藥物活性成分”，而制藥行業更喜歡稱之為“原料藥”。在普通人看來，這壹定是仿制藥制造過程中最重要的壹步。從某種角度來說，這當然是對的。這是仿制藥的核心。如果連小分子都做不出來，還能做什麽仿制藥？或者小分子錯了就成了假藥，這個我就不討論了。中國早期的仿制藥確實是從這個小分子開始的，因為改革開放前國內很難買到進口藥，但文獻還是能找到的，所以中國制藥廠的技術人員就從文獻上印的化學分子式入手，嘗試合成。中國的仿制藥時代就是這樣開始的。當然，合成原料不是壹件容易的事，但中國有很多優秀的化學家。每個人都集體解決了這個問題，很快就掌握了竅門。現在可以說他們已經基本掌握了這門手藝。
另外，懂化學的人都知道，這種化學小分子從無到有的合成肯定需要很多步驟。每次化學反應後，都要提取產物，然後進行下壹次化學反應，以此類推。如果提純步驟不夠好，或者反應不完全，會留下壹些副產物，這就是大多數人所說的雜質的主要來源。當然這是壹個很大的問題，國內的仿制藥廠在這壹點上做的不夠好，但是因為國家有關部門對這個問題非常重視，雜質問題在前幾年基本解決了。
其實中國企業生產的原料藥壹直都是出口的，但是妳千萬不要以為這就意味著中國仿制藥走出國門了，這幾乎是兩回事。原料屬於化工產品，不是醫藥產品，其價值在藥品中所占的比例非常低。中國生產的原料以極低的價格賣給歐美、印度、以色列的仿制藥廠，別人生產的藥品以極高的價格賣給全世界。這就是世界仿制藥市場的現狀。中國只能算是原料藥生產大國，不是仿制藥。印度在這方面比中國好很多。中國實際上已經成為印度藥企的原料供應商，處於這個仿制藥生態系統的底層。
還有壹個棘手的問題，就是原料藥生產過程中的汙染問題很難解決，消除汙染的成本很高，所以國外藥企不願意做，讓我們做，相當於把環境汙染留在國內，把利潤讓給了國外。
我剛才說的是仿制藥生產過程的第壹步，也就是原料藥的生產。原料只是片劑中的有效成分。它們不是毒品，不是商品。商業藥品需要包裝和運輸，所以必須能夠承受壹定的環境變化，抗壓，穩定等等。因此，原料必須與輔料結合成為固體制劑，也就是我們常說的片劑，才能上市。
反過來，我們從藥店買了藥片吞下去，首先要在消化道裏崩解，然後有效成分才能溶出，最後才會被胃腸道吸收，進入血液。如果這個過程太慢，藥片會在有效成分完全溶解前排出，藥效根本發揮不出來。但如果這個過程太快，對於某些藥物來說，也可能導致有效成分吸收過快，壹方面可能帶來壹些副作用，另壹方面也可能使藥效持續時間不夠長。
這是我們前面提到的生物等效性試驗的關鍵。生物等效性試驗通常在健康的中青年男性中進行。壹般找20個左右這樣的誌願者，按照醫囑服藥，然後定時抽血，測量血液中有效成分的濃度，畫出藥物-時間曲線，橫軸為時間，縱軸為濃度。同壹誌願者先後服用專利藥和仿制藥，分別繪制藥時曲線。如果兩種藥物的差異在20%以內，我們認為兩種藥物是生物等效的。當然，這20%是告訴妳壹個概念，裏面有很多技術細節，我就不贅述了。
生物等效性試驗需要真人，所以很貴。提出了另壹種替代方法，稱為體外溶解試驗。簡單來說，這就是在37℃的容器中加入壹種介質，模擬人體消化道中的環境，然後測量壹片藥片在介質中的溶出曲線，並與原藥進行比較。理論上，這種方法可以模擬消化能力差異較大的患者體內環境，但生物等效性試驗仍被認為是國際上的最高標準。而體外溶出試驗有壹個優勢，非常好做，成本低，在研究制造工藝的時候可以隨時進行校準。
說到這裏，可能有人會問，壹片藥片吃到肚子裏吸收速度真的會有這麽大差別嗎？答案是真的，因為制作過程中有很多貓膩。專利藥在申請專利的時候肯定會公開有效成分的分子式，但是生產過程是保密的。仿制藥廠要做的是把專利藥反推，也就是所謂的逆向工程，壹步壹步還原別人的生產過程，最終生產出和別人生物等效的仿制藥。當然，過程不壹定和別人壹模壹樣，但最後的結果壹定是優秀的。這個制造工藝才是制藥行業真正的難點，技術含量也體現在這裏。與合成原料不同，這壹項只能由優秀的化學家在實驗室裏瞎折騰才能完成，但這是壹項系統工程。說個很俗的話，需要深厚的工業背景，不是壹下子就能提高的。中國缺的就是這個背景，這也是中國能模仿其他東西，卻不能模仿醫學的主要原因。
這種情況在其他行業也存在，比如汽車，但是國產的質量就是不行。問題出在我前面提到的藥物的特殊性上。國產車可以低價出售。毒品可以嗎？至少理論上不是。
我采訪的壹位工程師用了壹個形象的比喻來解釋這件事。他說藥房就像蒸饅頭。妳可以用和別人壹樣的面粉，壹樣的酵母，壹樣的不銹鋼蒸鍋，但是因為技術不到位，最後很可能蒸出壹鍋死疙瘩。過去，中國美國食品藥品監督管理局在評估仿制藥的質量時，只看最終成分。它壹看面粉就過去了，其實差遠了。
回顧歷史可以知道，中國仿制藥業的錯在鄭筱萸。中國是2001入世的，所以不能再偷別人的專利藥，只能做仿制藥。在鄭筱萸的主持下，原美國食品藥品監督管理局於2002年頒布了我國第壹部《藥品註冊管理辦法》。自此，中國仿制藥行業進入瘋狂期。大家都在拼命申請項目，爭取盡可能多的審批。這種趨勢壹直持續到2006年年中，前美國食品藥品監督管理局在短短四年時間裏發放了過多的牌照，埋下了隱患。後來大家都知道，鄭筱萸抓到新聞，很快就被槍斃了。
現在看來，這個《藥品註冊管理辦法》漏洞百出。這種方法雖然也要求口服固體制劑進行生物等效性試驗，但標準很低，比較對象也不固定。關於這個還有壹點:國外要求仿制藥必須與專利藥進行對比，但我國可以拿批準的仿制藥作為參照制劑。如前所述，專利藥和仿制藥的藥時曲線只要相差在80%以內，就可以認為是生物等效的。但是如果下壹個仿制藥和仿制藥比，兩者乘以80%，可能就差很多了，所以壹步壹步，到第五個10。
更為關鍵的是，這份《藥品註冊管理辦法》在仿制藥申報審批過程中，給人工操作留下了太大的空間，使得造假變得異常容易和便捷，容易讓生產企業蒙混過關，導致大量原本不具備生產仿制藥能力和資質的企業。據統計，我國現有的18.9萬份藥品上市許可中，95%是在2007年之前發放的，分布在近5000家藥企手中。現在國內幾乎任何壹家藥廠都有十幾個甚至幾十個牌照，生產同壹種藥品的企業有幾十個甚至上百家。為了生存，這些企業在投標中進行惡性競爭。如果他們做不下去了，就換個執照。
這種現象是中國獨有的。沒有壹個國家有中國這麽多藥廠，差了壹個數量級。這是我國仿制藥質量差的根本原因。有人可能會說，競爭不是好事嗎？這麽多制藥公司相互競爭，消費者肯定受益。這種觀點在其他行業可能是正確的，但在醫藥行業並不有效。原因是醫藥不是自由競爭的行業。中國采取國家招標的政策，醫保買單。招標的結果就是拼命壓低藥價。中國的藥企能在這種環境下生存，是因為中國存在地方保護主義，各地在招標時可以有壹定比例的靈活性，這部分份額基本都給了地方藥企。再加上國家標準不嚴格，最後的結果就是大家犧牲質量來拼價格。毒膠囊就是這麽來的，因為可以便宜幾分錢，這大概是唯壹的盈利點。
很多人看到毒膠囊這個詞就很興奮，認為這是國產藥質量差的主要原因。其實這個毒性影響真的不大，大家都忽略了更關鍵的因素，就是生物等效性與進口專利藥相差甚遠。換句話說，妳正在服用的藥物很可能根本不溶，或者溶解度很低。妳只要在消化道裏走過場，然後直接拉出來就行了。這是國產藥品質量差的主要原因。這個時候，很多消費者還在要求降低藥價。他們沒有意識到這是以犧牲質量為代價的。其實國產藥價格並不高。之所以有人認為高，是因為我國“以藥養醫”的政策，並不是要指責藥企。
中國政府是否了解此事？當然，我前面說的仿制藥壹致性評價是政府對這個事情的壹個糾正，可以說是壹個歷史的補課。但是聽說復評工作並不順利，因為大家心裏都清楚，要想認真，必須砍掉壹批不合格的藥企。但是現在藥廠在各地都是利稅大戶，屬於國企，雇傭了很多工人。妳敢砍他們嗎？壹個知情人給我講了壹個搞笑的比喻，說現在的政策是，人們寧願晚飯後上網罵媽媽，也不願意早飯後上街罵媽媽。如果當地大量藥廠被砍掉，工人失業，誰來負責早飯後上街罵女人？
說了半天，又回到了老問題，就是我國政府、企業、消費者三者的關系沒有理順。臺灣省在20世紀80年代初也曾遇到過這個問題，但當時的臺灣省領導人黃頂住地方勢力的巨大壓力，在短短幾年內迅速將臺灣省藥廠數量從550家削減到163家，大大提高了臺灣省仿制藥的質量。
當然，中國大陸的情況要比臺灣省復雜得多，改革的阻力也要大得多。但是，藥品是關系廣大民眾健康的特殊商品，在國家財政支出中占有非常高的份額，未來市場潛力巨大。能否從這個重點行業入手，大膽改革，為其他行業的改革樹立標桿？讓我們拭目以待。