alcoholic liver disease, ALD [《國家基本藥物臨床應用指南：2012 年版.化學藥品和生物制品】
3 概述酒精性肝病（ALD）是壹種因長期大量飲酒而導致的肝臟疾病[1]。它通常以脂肪肝起病，可發展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化；嚴重酗酒可誘發廣泛的肝細胞壞死，甚至肝衰竭[1]。
酒精性肝病在西方國家很常見，80%-90%的肝硬化是由飲酒引起的。酒精性肝病是我國常見的慢性肝病之壹，其發病率仍呈上升趨勢，且有年輕化、女性化的趨勢，嚴重危害著人們的健康[1]。在我國，人們更多關註的是肝炎後引起的肝硬化，而對酒精性肝硬化關註不夠，認為酒精性肝硬化比較少見。隨著我國飲酒量的增加，臨床上酒精性肝病的發病率呈逐年上升趨勢。這值得我們今後加以重視。
酒精性肝病在臨床上分為三種類型：脂肪肝、肝炎、肝硬化。這三種類型經常混合出現。肝病的發生與飲酒時間的長短、飲酒量的多少和營養狀況呈正相關；每天飲酒量少於80g，肝損害較輕；160g/d持續11年，25%發生肝硬化；210g/d持續20年，50%發生肝硬化。遺傳形成的個體對酒精有不同的敏感性，因此發生酒精性肝炎和肝硬化，以HLAB8、B40人群較為常見。
酒精性肝病除壹般肝硬化外，還有營養不良、貧血、蜘蛛痣、肝掌、神經炎、肌萎縮、腮腺腫大、男性乳房女性化、睪丸萎縮等。
酒精性肝病無特效治療，以支持療法為主。
4 疾病名稱酒精性肝病
5 英文名稱alcohololic liver disease
6 分類Gastroenterology > Hepatobiliary diseases > Inflammatory diseases and cirrhosis of the liver
7 ICD No.K70.9
8 酒精性肝病的流行病學信息據估計，全世界約有 2000 萬酗酒者，其中約 10%至 20%患有不同程度的酒精性肝病。據報道，在美國，酒精性肝病是紐約州 25 至 44 歲男性的第二大常見死因。因此，應重視飲酒對人體健康的損害。
9 酒精性肝病的病因酒精在肝臟中的代謝率為 80%至 90%。經過肝細胞漿內乙醇脫氫酶的催化，氧化成乙醛，再由乙醛脫氫酶催化轉化為乙酸，最終形成二氧化碳。在乙醇氧化脫落的過程中，大量氫離子與輔酶Ⅰ結合。輔酶Ⅰ被還原成為還原型輔酶Ⅰ，繼而使其與輔酶Ⅰ的比例上升，使細胞的氧化、還原反應發生變化、導致還原酶Ⅰ/輔酶Ⅰ依賴還原輔酶Ⅰ/輔酶Ⅰ的物質代謝發生變化，成為代謝紊亂和致病的基礎。
同時，乙醛對肝細胞有直接的毒性作用。乙醛是壹種高活性化合物，會幹擾肝細胞的各種功能，如影響線粒體產生ATP、蛋白質的生物合成和排泄，破壞微管使蛋白質和脂肪的排泄障礙積聚在肝細胞內，引起細胞滲透性擴張甚至崩潰。
酒精被氧化後，產生大量還原型輔酶 I，成為合成脂肪酸的原料，從而促進脂肪的合成。乙醛和大量還原型輔酶 I 可抑制線粒體的功能，使脂肪酸氧化功能受損，導致脂肪肝的形成。
酒精會導致高泌乳素血癥，通過***脯氨酸羥化酶活性增加脯氨酸，抑制脯氨酸氧化，從而增加肝內膠原蛋白形成，加速肝硬化進程。也有人認為，高乳酸血癥和高脯氨酸血癥，可作為酒精性肝病肝纖維化的標誌物。
10 酒精性肝病的發病機制近年來，酒精性脂肪肝的發病機制已被證實：
1.遊離硫辛酸入血過多。
2.肝內脂肪酸從頭合成增加。
3.肝內脂肪酸氧化減少。
4.三酰甘油合成過多。
5.肝細胞釋放脂蛋白的能力受損。
目前認為，酒精對肝細胞的直接毒性作用是導致脂肪肝的主要原因。
近年來的研究表明，酒精性肝炎的發病機制涉及免疫因素，具有重要意義。目前認為，增大的肝細胞無法排出絲狀物，絲狀物在肝細胞內積聚形成酒精性透明小泡，並引起透明小泡抗體的產生。自身肝臟抗原和分離的酒精性透明小體可***患者淋巴細胞轉化和移動抑制因子（MIF）活性。
酒精性肝硬化可檢測到天然DNA抗體、肝細胞膜產生IgG和IgA抗體的自身免疫特征。這些抗體被肝液吸附。
近年來，研究證明酒精和乙醛可改變肝細胞膜抗原，而不是乙醛毒性直接作用於肝細胞膜。
11 酒精性肝病的臨床表現酒精性肝病在臨床上分為三種類型：脂肪肝、肝炎和肝硬化。這三種類型經常混合出現。肝病的發生與飲酒時間的長短、飲酒量的多少和營養狀況呈正相關；每天飲酒量少於80g，肝損害較輕，160g/d持續11年，25%發生肝硬化；210g/d持續20年，50%發生肝硬化。遺傳形成的個體對酒精的敏感性不同，故酒精性肝炎和肝硬化的發生，以HLAB8、B40者多見。
11.1 脂肪肝壹次接近醉酒的飲酒後數小時即可發生肝臟脂肪變性。這些患者大多中度肥胖，癥狀隱匿，表現為類似肝炎的胃腸道癥狀，如肝痛、上腹不適和腹痛。少數患者有黃疸、水腫和維生素缺乏癥。肝臟較大，觸診柔軟，邊緣光滑、鈍，有彈性或壓痛，脾臟腫大較小。由於肝細胞腫大和中央靜脈周圍硬化或靜脈栓塞，門靜脈高壓可表現為腹水，但無硬化。嚴重病例可因低血糖和脂肪栓塞而死亡。
11.2 酒精性肝炎酒精性肝炎以嚴重的胃腸道癥狀為特征，如惡心、嘔吐、食欲不振、乏力、嗜睡和肝痛加重。嚴重者會出現急性重癥肝炎或肝功能衰竭。
11.3 酒精性肝硬化在歐美，酒精性肝硬化占肝硬化總數的50%-90%，但在我國尚屬罕見。多見於50歲左右，80%有5～10年大量飲酒史，除壹般肝硬化癥狀外，還有營養不良、貧血、蜘蛛痣、肝掌、神經炎、肌無力、腮腺腫大、男性乳房女性化、睪丸萎縮等癥狀多見於肝炎肝硬化，並可見於杜普伊特倫掌攣縮、舌炎，腮腺腫大時可伴有胰腺炎。早期肝臟腫大、晚期肝臟縮小、脾臟腫大較肝炎後肝硬化少見。腹水出現較早，常合並潰瘍病。
12 酒精性肝病的並發癥酒精性肝病除壹般肝硬化外，還有營養不良、貧血、蜘蛛痣、肝掌、神經炎、肌無力、腮腺腫大、男性乳房女性化、睪丸萎縮等。
13 酒精性肝病的診斷及相關檢查 13.1 診斷目的酒精性肝病缺乏特異性臨床表現，故診斷目的：①判斷是否酒精性肝病；②酒精性肝病的臨床病理分期；③與其他肝病鑒別。在診斷過程中，應詳細詢問患者的病史，尤其是飲酒史。包括飲酒種類、量、時間、方式及進食情況，註意了解有無貧血、周圍神經炎等癥狀。
13.2 先決條件長期過量飲酒是診斷酒精性肝病的先決條件[1]。酒精性肝病患者通常有 5 年以上的飲酒史，每日等量乙醇≥40 克（女性每日≥20 克）；或近 2 周內有大量飲酒史，每日等量乙醇>80 克[酒精飲料乙醇含量換算公式（克）飲酒量（毫升）×乙醇含量（%）×0.8]。[1].
13.3 臨床表現體格檢查可見不同程度的貧血表現，偶見黃疸、肝腫大，酒精性肝硬化失代償期有脾腫大、蜘蛛痣，腹水與其他肝硬化相同。
臨床表現與其疾病表型有關[1]：
(1) 酒精性脂肪肝通常表現為無癥狀的輕度肝腫大和正常或輕度肝功能異常[1]。
(2) 酒精性肝炎通常以肝臟和全身炎癥反應為特征，表現為發熱、黃疸和肝腫大[1]。
(3) 酒精性肝硬化可出現肝病失代償的表現，如腹水、門靜脈高壓相關性出血和肝性腦病 [1]。
13.4 血液肝硬化時可出現貧血，白細胞和血小板減少也很常見。
13.5 血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）的比值大於 2；γ 谷氨酰轉肽酶（GGT）和平均血球容積（MCV）升高，這些指標隨戒酒而明顯降低 [1]。
ALT 的不敏感性是由於乙醛減少了酶的活性輔助因子 B6。在肝組織中，ALT 比 AST 的活性受到更明顯的抑制。
γ谷氨酰轉肽酶（γGTP）分布在肝細胞的細胞質和毛細膽管的內皮中。酒精損傷肝細胞微粒體時，它會更敏感地升高。
13.6 氨基酸譜中的α-氨基丁酸和亮氨酸氨基酸譜中的α-氨基丁酸和亮氨酸按比例升高。
13.7 早期指標異常的吲哚菁綠保留試驗是壹個早期指標。
13.8 血清內膜特異性血清內膜特異性，酒精性透明泡，抗原抗體陽性，嚴重者抗原抗體均陽性；恢復期抗原陰性，抗體短時間內仍陽性。如果抗原抗體陽性，表明病情進展。血清 IgA 升高，出現低鋅血癥、高鋅尿癥。因此，肝病患者的腎鋅清除率有助於病因診斷。
13.9 其他血三酰甘油和膽固醇增高有助於脂肪肝的診斷。白蛋白降低、球蛋白升高、凝血酶原時間延長有助於肝硬化的診斷。
13.10 間接免疫熒光酒精性肝病可檢測血液中肝細胞膜抗體陽性，陽性率為74%。
13.11 酒精口服負荷試驗檢測糖蛋白、前白蛋白、d2HS糖蛋白、合血紅蛋白的變化。酒精性脂肪肝患者的糖蛋白均降低，酒精性肝炎和肝硬化患者的糖蛋白均升高。
酒精性肝病患者再飲酒時，血液中的前膠原蛋白Ⅲ肽（PIIIP）明顯升高。
13.12 肝活檢肝組織中可見 Mallorys 酒精透明質酸、巨大線粒體。
13.13 影像學檢查影像學檢查可發現彌漫性脂肪肝、肝硬化和門靜脈高壓相關證據（脾大、腹水等）。
13.13.1 超聲檢查 13.13.1.1 脂肪肝表現為 "亮肝"，肝臟體積增大，實質內均勻細小回聲，細小斑點密集，束流衰減增強。
13.13.1.2 脾大脾大見於酒精性肝硬化。肝實質呈回聲，尾狀葉相對增大。脾靜脈和門靜脈的直徑明顯大於正常值（前者正常值為 1.0 cm，後者為 1.5 cm）。
13.13.2 CT 檢查 13.13.2.1 脂肪肝以全肝、肝葉或局部密度低於脾臟的改變為特征。增強掃描時正常肝區和脾臟明顯強化，與脂肪肝區的低密度對比更明顯。
13.13.2.2 肝硬化肝裂增寬，肝葉比例失調，尾狀葉相對增大，肝臟變形，脾臟腫大超過 5 個肋單位。
13.14 肝活檢肝活檢可確定是否存在脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化，並可通過組織學檢查與其他病毒性肝炎相鑒別。
13.14.1 脂肪肝肝臟病變主體中約 1/3 或更多的肝小葉（超過所有肝細胞的 1/3）出現脂肪變，即可確診。
13.14.2 酒精性肝炎酒精性肝炎的組織學特征是酒精性透明泡（Mallory 泡）；細胞壞死伴中性白細胞浸潤；肝細胞氣球化。
13.14.3 酒精性肝硬化典型的肝硬化呈結節狀。結節不包含匯合區或中央靜脈，大小相似，周圍有纖維間隔；結節直徑通常小於 3 毫米，通常不超過 1 厘米。隨著病理演變，可能形成大結節或壞死後肝硬化。
13.15 肝功能衰竭的診斷當出現以下情況時，應考慮肝功能衰竭的存在[1]：
（1）極度乏力，伴有嚴重的胃腸道癥狀，如明顯厭食、嘔吐、腹脹[1]；
（2）黃疸進行性加深，血清總膽紅素≥171 μmol/L 或單日升高≥17.1 μmol/L[1]。
(3)有出血傾向，凝血酶原活動度≤40%[1]；
(4)出現Ⅱ度或以上肝性腦病[1]；
(5)明顯腹水[1]；
(6)難治性並發癥，如肝腎綜合征、上消化道出血、嚴重感染和難以糾正的電解質紊亂[1]。
14 與酒精性肝病鑒別的疾病ALD 診斷前需要與藥物性肝損傷、病毒性肝炎和淤積性肝炎等疾病進行鑒別診斷[1]。
14.1 與肥胖、藥物性脂肪肝、營養不良性脂肪肝鑒別酒精性脂肪肝應與肥胖、藥物性脂肪肝、營養不良性脂肪肝鑒別。糖尿病和雷諾氏征常與脂肪肝有關。
14.2 與病毒性肝炎的鑒別飲酒史、AST/ALT 比值>1 的流行病學史、特異性血清學檢查和肝臟組織學檢查。
14.3 膽汁性酒精性肝病應與外科急腹癥鑒別前者常有血清γGTP升高和AKP升高。肝臟腫大和戒酒後肝臟可明顯回縮。
14.4 肝腫大與肝癌的鑒別可查胎兒甲基磷脂酰膽堿（AFP）或B超、CT。
15 酒精性肝病的治療酒精性肝病沒有特效治療方法，以支持療法為主。有並發癥的酒精性肝硬化應住院治療。
15.1 戒酒和預防酒精戒斷綜合征ALD 患者常有酒精依賴，其戒酒措施包括心理治療和藥物治療，可酌情給予地西泮等短期鎮靜藥物[1]。
肝內脂肪在戒酒後 10 天左右可明顯改善，部分肝功能異常的患者對戒酒反應較好。
15.2 營養支持療法宜給予富含優質蛋白和 B 族維生素、高熱量的低脂軟食[1]。
肝功能異常時，應註意休息，進食高蛋白、高熱量的低脂飲食。
膽堿和蛋氨酸有助於肝功能恢復。補充維生素B1、B6、B12、葉酸、鋅等可恢復被抑制的肝細胞活性，***核酸合成和細胞再生，鋅可促進酶活性，改善酒精代謝。還可用於治療對維生素A無效的夜盲癥。
肝糖甙：磷脂和B族維生素的復合物，能使肝細胞膜再生，加速肝臟脂肪代謝，合成蛋白質，具有解毒功能。口服 2 片，3 次/d，如需靜點使用，應根據患者病情決定，無明顯副作用。
15.3 保肝治療降低轉氨酶：口服二苯甲酸聯苯25mg，壹日3次（不良反應輕微，個別病例可出現輕度惡心；本品治療過程中有出現黃疸、病情惡化的報道，應引起註意；病程較長者，肝功能異常時間長易反彈，應逐漸減量）[1]。
改善肝內膽汁淤積癥（黃疸）：口服熊去氧膽酸50～200 mg，每日3次（不良反應主要為腹瀉，發生率約為2%，其他少見的不良反應有便秘、過敏反應、瘙癢、頭痛、頭暈、胃痛、胰腺炎和心動過緩等[1]。(完全性膽道梗阻和嚴重肝功能減退患者禁用，孕婦禁用）[1]。
臨床常用的其他保肝藥物（從以下藥物中選擇壹種或兩種聯合使用）[1]：
葡萄糖酸內酯：200毫克，口服，每日3次；或400-600毫克，靜脈註射，每日1次[1]；
聚烯磷脂酰膽堿：456毫克，口服，每日3次[1]；
聯苯雙酚：25毫克，口服，每日3次（不宜與聯苯雙酚和聯苯膽堿合用）[1]。
甘草酸二銨：口服 150 毫克，每天 3 次；或 150 毫克加入 10%葡萄糖註射液 250 毫升中靜脈註射，每天 1 次（不適合與聯苯二甲酸酯同時使用）[1]。
肝膽能：由對甲基苯甲醇、煙酸酯 5 α-萘乙酸組成的復方制劑，作用是促進膽汁分泌、保肝、抗炎，並能抑制酒精中毒、肝細胞破壞作用。副作用輕微，個別出現輕度腹瀉。
TAD：有效成分是谷胱甘肽。TAD 是谷胱甘肽的還原型，其中的巰基（-SH）與許多有毒化學物質和其他代謝物結合，起到解毒作用。它可用於酒精中毒、藥物中毒和其他化學中毒。用法用量肌肉註射 300-600 毫克，1 次/天，或根據病情加入小壺中 300-600 毫克，1-2 次/天。但不要放入葡萄糖液瓶中，以防氧化失效。副作用：偶見皮疹，停藥後消失。
去脂藥：腺苷可減少急性酒精損傷後肝臟中三酰甘油的增加，***線粒體氧化脂肪酸。大量的 ATP（可分解為腺苷）也有上述效果。氯吡格雷（安妥明）可減少三酰甘油的合成，並通過酶誘導氧化長鏈脂肪酸。
丙基硫氧嘧啶：加拿大學者報告了丙基硫氧嘧啶（每天 300 毫克）的短期治療對肝臟的保護作用。它降低了酒精性肝病的死亡率。累計死亡率為 0.13%，而對照組為 0.2%。它可用於重度酒精性肝病和肝硬化。
輔酶I註射液：可使半年內γGTP升高，治療半月後又下降。肝細胞氧化還原得到改善。雄激素可促進蛋白質合成，促腎上腺皮質激素可抑制膠原形成和免疫反應。
15.4 抗肝纖維化（1）青黴胺可抑制膠原分子交聯，減少膠原生成，但不能改善肝功能和存活率。
（2）秋水仙堿可通過細胞內微管作用抑制膠原轉運，還可降低血乳酸和脯氨酸，改善臨床指標。
15.5 肝衰竭的治療肝衰竭患者出現腹水、上消化道出血、肝性腦病、嚴重感染等嚴重並發癥應及時住院治療，重癥患者需轉三級綜合醫院或專科醫院治療。
16 酒精性肝病的預後脂肪肝戒酒後可完全恢復，急性酒精性肝炎病死率約40%～50%。隨訪戒酒3年50%為非活動性酒精性肝炎，少部分為活動型肝硬化。肝硬化 25% 可以完全康復，優於其他原因導致的肝硬化。戒酒的 5 年存活率為 51.3% 至 63%，10 年存活率為 25.1%。不戒酒的 5 年生存率為 40%，上消化道出血發生率為 59%，黃疸發生率為 47.9%，腹水發生率也很高，從而增加了死亡。死亡原因主要是消化道出血、肝性腦病、感染和肝癌。值得註意的是，戒酒者肝癌發生率相對增高，這是因為戒酒後，患者的生命往往得到延長；酒精對肝細胞再生的抑制作用得到釋放，在肝細胞再生過程中發生癌變。
17 酒精性肝病的預防 17.1 壹級預防不飲用含酒精的飲料是預防酒精性肝病的根本。實際上，要完全做到這壹點是不可能的。因此，其次要做的就是盡量少喝含酒精的飲料。飲酒後及時補充高蛋白、高維生素飲食，並服用葛根等解酒藥物。
17.2 二級預防對大量飲酒和（或）長期飲酒的患者，應定期檢查肝功能，必要時進行肝穿刺組織活檢，以早期發現酒精性肝病，並確定其發展程度。目前，診斷酒精性肝病缺乏特異性和敏感性指標，需要進壹步研究。酒精性肝病的早期治療包括：
(1) 終生戒酒。
（2）高蛋白、高維生素飲食，尤其是B族維生素、維生素A、C、K等，應給予大量葉酸。
（3）腎上腺皮質激素有報道對脂肪肝和活動性酒精性肝炎有效，但也有報道效果不肯定。
(4) 曾試用丙基硫氧嘧啶，但效果不確定。
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