據世界衛生組織(世衛組織)統計，全球約60%的人死於癌癥、糖尿病、心血管疾病和慢性呼吸系統疾病，而癌癥是最重要的死亡原因之壹。2008年，全球有760萬人死於癌癥，占全球死亡人數的13%。中國衛生部第三次全國死因調查結果也顯示，癌癥已成為僅次於心腦血管疾病的中國第二大死因，占總死亡人數的22.32%，成為中國城市第壹大死因。
目前，惡性腫瘤發病率的不斷上升及其巨額的醫療費用讓大家“談癌色變”。幸運的是，治療方法發展很快，包括手術和放療的局部治療以及抗腫瘤藥物的全身治療。其中，藥物治療已成為腫瘤臨床治療的重要手段之壹。說到腫瘤藥物治療，就不可避免地要提到基因檢測技術。對於醫生和患者來說，基因檢測是壹項既熟悉又陌生的高科技！如何讓醫生或者患者輕松理解腫瘤基因檢測，真的是壹個技術活。今天就腫瘤藥物相關的基因檢測為大家做壹個幹貨分享。
○?為什麽要做腫瘤基因檢測？
○?腫瘤藥物基因檢測檢測出了什麽？有哪些抗腫瘤藥物需要基因檢測？
○?是不是測試的基因越多越好？
○?基因檢測的方法有哪些？哪個最好？
○?腫瘤基因檢測的最佳樣本是什麽？
1.為什麽要做腫瘤基因檢測？
腫瘤基因檢測的主要原因是腫瘤是壹種高度異質性的疾病。換句話說，即使是同壹個腫瘤，不同的患者也需要根據自己的實際情況采取不同的治療方案，尤其是抗腫瘤藥物的選擇。不同患者對不同抗腫瘤藥物的敏感性差異很大，臨床治療腫瘤需要制定個體化、精準化的方案。基因檢測是評估患者用藥效果非常重要的壹環，可以從分子層面給醫生準確的用藥指導。
2.抗癌藥基因檢測檢測出了什麽？有哪些抗腫瘤藥物需要基因檢測？
事實上，不同類型抗腫瘤藥物的基因檢測項目是不同的。所以，首先我給大家全面介紹壹下抗腫瘤藥物的類別，然後介紹壹下各種抗腫瘤藥物的基因檢測項目。
目前國際上常見的臨床抗腫瘤藥物大致可以分為以下六大類:細胞毒性藥物、激素類藥物、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑、生物反應調節劑和輔助藥物。
細胞毒性藥物
導讀:俗稱“化療”藥物，這類藥物主要是根據癌細胞過度增殖等生長特性來殺死癌細胞，所以會不分青紅皂白地攻擊具有相似特性的健康細胞，種類很多包括:
(1)作用於DNA化學結構的藥物，如鉑類化合物；
(2)影響核酸合成的藥物，如甲氨蝶呤和培美曲塞；
(3)作用於核酸轉錄的藥物，如阿黴素和表阿黴素；
(4)作用於DNA復制的拓撲異構酶I抑制劑，例如伊立替康；
(5)主要幹擾有絲分裂M期微管蛋白合成的藥物，如紫杉醇；
(6)其他細胞毒藥物。
目的:評價藥物對患者的有效性或安全性(毒副作用)。
基因檢測型:基於患者體內藥物代謝相關基因的多態性，評價不同化療藥物在患者體內的代謝反應。
基因檢測的必要性:
由於不涉及腫瘤細胞基因突變的分析，化療藥物的基因檢測不能算是完全意義上的精準醫療，但在相同的外界條件下，化療藥物的基因檢測可以從藥物獲益或毒副作用兩個方面為患者選擇提供參考。
激素藥物
簡介:激素相關惡性腫瘤類型(如女性乳腺癌、男性前列腺癌)的激素調節藥物，包括他莫昔芬、來曲唑、阿那曲唑等。
目的:激素類藥物的基因檢測和細胞毒性藥物壹樣，主要評價藥物對患者的有效性或安全性(毒副作用)。
基因檢測類型:同化療藥物。
基因檢測的必要性:
靶向藥物
簡介:抑制癌細胞生長直至將其殺死的藥物，針對癌細胞上的特定“靶點”，比如某個特定的基因突變。理論上，靶向藥物只會抑制癌細胞，不會對正常細胞造成明顯損傷，所以副作用少很多。對於這類藥物，如果患者有相應的治療靶點，靶向藥物效率高，起效快，可以迅速緩解腫瘤引起的癥狀，改善患者的生活質量，在壹定時間內顯著提高生存率。
目前靶向藥物主要分為大分子單克隆抗體和小分子靶向藥物兩大類。其中，小分子靶向藥物主要集中在蛋白酪氨酸激酶劑、蛋白酶類等種類，典型代表是針對白血病的格列衛(Bcr-Abl基因突變)和針對肺癌的易瑞沙(EGFR基因突變)。
目的:評價靶向藥物在患者體內的療效或耐藥性。
基因檢測的種類:由於靶向藥物種類繁多，我們通常檢測每種靶向藥物對應的腫瘤信號通路中特定基因的點突變/插入缺失/拷貝數變異/融合(結構變異)，常統稱為“基因突變”。具體來說，小分子靶向藥物涉及的主要基因和信號通路包括:
(1)EGFR表皮生長因子受體；
(2)血管表皮生長因子受體(VEGFR)家族；
(3)血小板衍生生長因子受體(PDGFR)家族；
(4)成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族；
(5)與惡性腫瘤發生密切相關的非受體酪氨酸激酶有四個家族:ABL家族、JAK家族、SRC家族和FAK家族；
(6)與mTOR抑制劑相關的PI3K/Akt信號通路。
基因檢測的必要性:
靶向藥物基因檢測是通過對患者癌細胞的基因檢測，選擇對患者有效的特定藥物或方案，是真正的精準醫療。因為很多靶向藥物都有明確的療效/耐藥靶點，必須遵循基因檢測才能使用！沒有相關基因檢測不應該盲目使用！
由於腫瘤的異質性和進化性，靶向藥物在使用壹段時間後可能會產生耐藥性，需要更換。所以最好定期檢測靶向藥物的基因檢測結合藥物療效。
免疫檢查點抑制劑
簡介:目前這類藥物常簡稱為“免疫藥物”，主要是通過抑制癌細胞的免疫反應，從而激活T細胞的功能，讓患者自身的免疫系統殺死變異的腫瘤細胞，主要包括近年來大火的PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑。對該類藥物有反應的患者很多會長期受益，少數患者甚至會痊愈，是目前抗腫瘤藥物的重點研發方向之壹。
目的:評價此類藥物可能給患者帶來的益處。
基因檢測的類型:此類藥物的基因檢測主要是評價有益的生物標誌物，包括:
(1)PD-L1表達，僅針對PD-1/PD-L1抑制劑藥物；
(2)MMR/MSI檢測，患者的DNA錯配功能檢測，兩者屬於同壹類型的檢測，微衛星不穩定性(MSI)可以反映MMR系統是否工作良好；
(3)腫瘤突變負荷(TMB)。
基因檢測的必要性:
目前免疫篩選抑制劑最大的問題是有效率不高，只有10%~20%，且其目前成本較高。因此，有必要通過基因檢測來評估藥物的可能益處。
目前，在實際應用中只能選擇上述三類生物標誌物中的壹類。壹般來說，如果妳是肺癌患者，建議選擇PD-L1進行表達檢測，因為目前市面上的藥物大多是PD-1/PD-L1抑制劑。如果是大腸癌患者，建議選擇MSI檢測。當然，也可以根據實際情況選擇綜合評估或者盲目用藥。
生物反應調節劑
簡介:主要通過機體的免疫功能抑制腫瘤，如幹擾素、白細胞介素-2、胸腺肽等。
目的:目前基本不需要對此類藥物進行基因檢測。
基因檢測類型:無。
基因檢測的必要性:沒有。
輔助醫學
簡介:在腫瘤治療中輔助其他藥物的療效或減少其他藥物引起的副作用的藥物，如
(1)升血脂藥物(如G-CSF、GM-CSF、白細胞介素-11、EPO等。);
(2)止吐藥(如昂丹司瓊、鹽酸格拉司瓊)；
(3)鎮痛藥(如阿司匹林、撲熱息痛、可待因、曲馬多、嗎啡、芬太尼等。);
(4)破骨細胞抑制劑(如氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉)。
目的:目前基本不需要對此類藥物進行基因檢測。
基因檢測類型:無。
基因檢測的必要性:沒有。
3.是不是測試的基因越多越好？
答案是否定的，需要根據實際需要評估的藥物，選擇相應的基因檢測項目，尤其是靶向藥物。每種藥物的療效/耐藥靶基因都是相對固定的。
隨著高通量測序技術(NGS)的興起，商業市場上對幾個到幾百個基因進行打包測試，即測序板或“基因包”。但是，由於目前市場上的靶向藥物是相對固定的，當測序基因的數量覆蓋了足夠多的靶基因時，增加基因的數量不壹定能進壹步提供更具靶向性的藥物指導。這些小組通常提供壹些額外的評估，如遺傳評估；此外，大面板基因測序也可用於擬合和計算TMB。然而，目前基於大面板的TMB計算方法還沒有統壹的標準和結論。
此外，Panel的測序結果還與其測序覆蓋範圍(當前可以覆蓋的基因區域)和測序深度(可以通過測序數據量來衡量)有關。基於以上幾點，NGS測序板的大小選擇應該根據實際需要來判斷，而不是簡單的根據基因的數量來判斷。
4.基因檢測的方法有哪些？
哪個最好？
基因檢測的方法與基因檢測的類型直接相關，每種類型的基因檢測都有更適合的基因檢測方法。因為基因檢測系統比較復雜，最好的辦法是根據需要評估的藥物選擇相應的檢測項目。我來給大家簡單總結壹下每種基因檢測類型對應的常見檢測方法:
(1)基因多態性:PCR；
(2)相對表達檢測:熒光定量PCR；
(3)點突變/小片段插入缺失:PCR；
(4)大片段插入缺失/拷貝數變異/融合(結構變異):FISH；
(5)多基因多類型突變(相對表達檢測除外):NGS；；
(6)多肽和蛋白質的檢測:免疫組織化學(IHC)。
5 .？腫瘤基因檢測選什麽？
樣品是最好的？
目前，組織樣本仍然是腫瘤基因檢測的金標準，有些基因檢測項目只能通過組織樣本來實現。因此，在條件允許的情況下，應優先考慮組織樣本。如果無法獲取組織樣本，臨床中晚期(臨床三期後)患者最好選擇外周血進行ctDNA基因檢測。同時，最好在任何治療前檢測外周血靶向藥物ctDNA的基因，因為放化療和靶向治療都會影響外周血ctDNA的檢測結果。根據檢出率，新鮮組織>石蠟切片>胸腹部清水>胸腹水細胞>外周血。
此外，由於外周血ctDNA與外周血cfDNA的比值與腫瘤的大小和進展呈正相關，ctDNA檢測(腫瘤液體活檢)除了腫瘤用藥指導外，還有另壹個更重要的應用可能——腫瘤進展監測，具體應用包括:
(1)?腫瘤的早期診斷(腫瘤的早期篩查)
液體活檢(包括ctDNA檢測)可以通過血液檢測在健康和無癥狀人群中早期發現癌癥，這是壹項有潛力的技術。它可以與全基因組測序結合，實時檢測癌癥風險。壹是可以實時檢測癌癥的發生，二是可以了解家族遺傳和正常癌癥發生概率(如檢測原癌基因P53和乳腺癌BRAC基因等。)，這樣會更好的防癌。
(2)?腫瘤治療效果隨訪
雖然不同患者的ctDNA水平差異很大，但隨著時間的推移，單個患者的ctDNA水平與腫瘤負荷和治療效果的變化密切相關。壹些研究表明，當腫瘤細胞的死亡導致ctDNA釋放增加時，在開始治療後，ctDNA的水平可能會短暫增加。但在治療開始1~2周後，對治療有反應的患者ctDNA水平急劇下降。在某些方面，ctDNA的變化在預測治療效果方面優於標準腫瘤標誌物。這也是ctDNA在臨床上可以用於癌癥治療效果長期隨訪的重要原因。
(3)?腫瘤復發監測
目前實體瘤的主要治療手段仍是手術，尚不能確定哪些患者術後立即含有殘留病竈，任何殘留的微小癌細胞病竈都可能導致癌癥復發。在以往的研究中，術後ctDNA檢測可以預測乳腺癌、肺癌、結直腸癌和胰腺癌的殘留病竈和腫瘤復發。這使得ctDNA成為壹種潛在的術後管理策略。目前，ctDNA檢測可以幫助癌癥患者更好地管理和治療癌癥，在未來，ctDNA將成為癌癥治療中不可或缺的壹部分。
標簽
最後我想說，癌癥藥物基因檢測的核心目標是給予用藥指導，而由於技術原因，醫生或患者很難直接讀取基因檢測的結果，這就需要基因檢測提供者提供相應的高標準解讀，並根據解讀結果為患者和醫生提供相關的藥物評價。因此，醫生或患者應根據相應的靶向抗腫瘤藥物，合理選擇相應的基因檢測項目。
？結束？