急性白血病
摘要
急性白血病是壹種或多種造血幹細胞和祖細胞惡性轉化，失去正常的增殖、分化和成熟能力，繼續不受控制地增殖，逐漸取代骨髓，通過血液浸潤全身組織器官。
診斷
I .病史和癥狀
⑴病史問題:註:①發病。②接觸輻射和化學物質，如苯及其衍生物。③是否使用過烷化劑，如布可寧、馬法林、氮芥等。④是否患有布魯姆綜合征、範可尼貧血和唐氏綜合征。
⑵臨床癥狀:全身貧血癥狀、鼻出血、牙齦出血或消化道出血、發熱、骨痛、關節痛、中樞神經系統受累、頭痛、惡心、嘔吐、驚厥、大小便失禁，甚至昏迷。
二、體檢發現
外觀貧血，皮膚可見瘀點瘀斑，牙齦滲出或伴有牙齦增生，淋巴結腫大，胸骨中下段壓痛，肝脾輕中度腫大。
三、輔助檢查
血象:血紅蛋白和血小板進行性減少，白細胞計數可增可減，分類可見原始或不成熟細胞。
骨髓像:增生活躍至極度活躍，可伴有骨髓纖維化或骨髓壞死。根據增殖細胞系列的不同，可分為急性非淋巴細胞白血病(ALL)和急性淋巴細胞白血病(ALL)。其骨髓特征如下:
(1) ALL: ① M1型(急性髓系白血病未分化型):粒細胞(非紅系細胞)90%以上，罕見早幼粒細胞，中胚細胞白血病以下階段少見或少見；可以看到奧爾小體。紅系和巨核細胞系的增殖受到抑制。
② M2型(部分分化的急性髓系白血病):粒細胞系統明顯增生，可見奧爾小體；紅系和巨核細胞系的增殖受到抑制。按粒細胞分化程度可分為:M2a型:粒細胞(非紅系細胞)30% ~ 90%，單核細胞< 20%，早幼粒細胞以下階段> 10%。M2b型:原始早幼粒細胞明顯增多，但以異常中性粒細胞增生為主，其細胞核常有核仁，核質發育明顯不平衡。這類細胞>:30%。
③ M3型(顆粒增多的急性早幼粒細胞白血病):以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主，且此類細胞>:30%(非紅系細胞)；奧爾小體很容易看到；紅系和巨核細胞系的增殖受到抑制。根據粒細胞分化程度可分為M3a型(粗顆粒型):苯胺藍顆粒粗大、致密或融合。M3b型(細顆粒型):苯胺藍顆粒密集細小。
④M4型(急性粒單核細胞白血病):粒細胞和單核細胞系增殖，而紅系和巨核細胞系增殖。根據粒細胞和單核細胞系形態的不同，可分為四種類型:M4a:原始和早幼粒細胞增生，單核細胞系≥ 20%(非紅系細胞)。M4b:原核和幼單核細胞增殖為主，原核和早幼粒細胞>:20%(非紅系細胞)。M4c:原始細胞具有粒細胞和單核細胞細胞系>:30%(非紅系細胞)。M4Eo:除上述特征外，還有粗圓的嗜酸性顆粒和深色的嗜堿性顆粒，占5% ~ 30%(非紅系細胞)。
⑤M5型(急性單核細胞白血病):單核細胞系增生，可見微小的奧爾小體；紅系、粒系和巨核細胞系的增殖受到抑制。根據單核細胞分化程度可分為M5a型(未分化型):原始單核細胞≥ 80%(非紅系細胞)。M5b型(部分分化):原始和幼稚>:30%，原始單核細胞< 80%(非紅系細胞)。
⑥M6型(紅白血病):紅細胞系>；50%，有形態異常，非紅系粒細胞(或原始+幼稚單核細胞>:30%(非紅系細胞)；如果血片中的粒細胞或單核細胞>:5%，骨髓非紅系細胞中的粒細胞或原始+幼稚單核細胞>:20%。巨核細胞減少癥。
⑦M7型(急性巨核細胞白血病):原巨核細胞>；30%。紅系和粒系增生相對受到抑制。
⑵ All: ① L1型:原始和幼稚淋巴細胞增生明顯，比例增加，以小淋巴細胞為主；細胞核圓形，偶見凹陷折疊，染色質較粗，結構壹致，核仁較少，不清晰；細胞質少，輕度或中度嗜堿。
②L2型:原始和未成熟淋巴細胞增殖明顯，比例增加。淋巴細胞大小不等，主要是大細胞；細胞核不規則，易見凹陷和皺襞，染色質疏松，結構不壹致，核仁清晰，壹個或多個；細胞質較多，輕度或中度嗜堿。
③L3型:原始和未成熟淋巴細胞增生明顯，比例增加，但細胞大小壹致，以大細胞為主；細胞核規則，染色質均勻細小，有壹個或多個核仁，核仁明顯，呈囊泡狀。細胞質大，深藍色，空泡常明顯，呈蜂窩狀。
細胞化學染色:
⑴過氧化物酶和蘇丹黑染色:所有細胞均為陰性(陽性< 3%)；急性粒細胞呈強陽性；急性單細胞呈陽性或弱陽性。
⑵糖原染色:急性淋巴細胞陽性(粗顆粒或塊狀，常集中於細胞質壹側)；急性顆粒和急性單細胞呈弱陽性(彌漫細顆粒)；紅白血病:年輕紅細胞強陽性。
⑶非特異性酯酶染色:急性單細胞強陽性，可被氟化鈉(> 50%)明顯抑制；急性粒細胞陽性或弱陽性，氟化鈉輕度抑制(< 50%)；急性淋巴細胞白血病細胞壹般為陰性。
(4)中性粒細胞堿性磷酸酶染色:急性白血病評分增高或正常；急性髓系白血病明顯減少；急性白血病可增可減。
如果可能，應進行免疫學、細胞遺傳學和基因分型。
第四，鑒別診斷
應與再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、傳染性單核細胞增多癥、原發性血小板減少性紫癜、白血病樣反應相鑒別。
處理措施
1.治療原則:壹般治療原則是消除白血病細胞群，控制白血病細胞增殖，緩解白血病細胞浸潤引起的各種臨床表現。
2.支持治療
(1)註意休息:高熱、嚴重貧血或明顯出血時臥床休息。吃高熱量高蛋白的食物，維持水和電解質的平衡。
(2)防治感染:嚴重感染是死亡的主要原因，因此防治感染非常重要。病房內應設置“無菌”病房或區域，隔離中性粒細胞計數低或化療的人員。註意口腔、鼻咽、肛門周圍的皮膚衛生，防止黏膜潰瘍、糜爛、出血，及時處理。食物和用具要先消毒。口服非吸收性抗生素如慶大黴素、粘菌素和抗真菌藥如制黴菌素和萬古黴素可殺死或減少腸道細菌和黴菌。對於已有感染的患者，治療前應做細菌培養和藥敏試驗，以便選擇有效的抗生素進行治療。壹般來說，真菌感染可用制黴菌素、克黴唑、咪康唑等治療。病毒感染可選用阿糖胞苷和利巴韋林。當感染是由顆粒減少引起時，可靜脈輸註白細胞和血漿用於對癥治療。
(3)糾正貧血:對明顯貧血的患者，可酌情輸註紅細胞或新鮮全血；自身免疫性貧血可以用腎上腺皮質激素、丙酸睪丸酮或蛋白合成代謝類固醇治療。
(4)控制出血:白血病化療是糾正出血最有效的方法。但化療緩解前易引起血小板減少和出血，口服羅安血可預防。當出現嚴重出血時，可使用腎上腺皮質激素輸註全血或血小板。急性白血病(尤其是早幼粒細胞白血病)易並發DIC。壹旦確診，應迅速用肝素治療。DIC並發纖溶時，抗纖溶藥物(如對羧基芐胺、止血芳酸等。)應與肝素治療同時給予。如果有必要，可以註入新的血液或血漿。
(5)高尿酸血癥的防治:白細胞計數高的患者在進行化療時，由於大量白細胞的破壞和分解，血尿酸會升高，有時會出現尿酸結石阻塞尿路。所以要特別註意尿量、尿沈渣、尿酸濃度。除了鼓勵患者多喝水外，還應連續口服三次嘌呤醇。血尿酸高於59UM01/L時，需要大量輸血和堿性尿。
3.化療:化療是治療急性白血病的主要方法，分為緩解誘導和維持治療兩個階段，期間可增加強化治療、鞏固治療和中樞神經系統預防性治療。誘導緩解是壹種大劑量、多藥物的強化化療，目的是為了快速殺死白血病細胞，控制病情，達到完全緩解，為以後的治療打下良好的基礎。所謂完全緩解，就是白血病的癥狀和體征完全消失，血象和骨髓像基本恢復正常。急性白血病治療結束時，體內白血病細胞數估計為5×1010 ~ 13；治療後體內仍有相當數量的白血病細胞，估計在108 ~ 109以下，在髓質外的壹些隱蔽的地方，白血病細胞仍可浸潤。長期維持壹系列低劑量、溫和的治療方案，旨在鞏固緩解誘導獲得的完全緩解，使患者在這種“無病”狀態下長期存活，最終達到治愈。鞏固治療在維持治療之後。在維持治療前，應在患者同意的情況下重復緩解誘導方案。強化治療是在幾個療程的維持治療中間，重復原來的緩解誘導方案。誘導治療緩解後應立即進行中樞神經系統的預防性治療，以避免和減少中樞神經系統白血病的發生。壹個完整的治療方案應該遵循以上原則。
(1)急性淋巴細胞白血病的治療
①緩解誘導治療:ALL常用的化療方案為VP方案。在VP方案的基礎上，與DRN(柔紅黴素)、阿黴素(阿黴素)、阿糖胞苷(Ara-c)、L-ASP(L-天冬酰胺酶)和6-MP等藥物形成了許多有效的多藥聯合方案。初治患兒CR(完全緩解)率可達90% ~ 95%；成年人也能達到80% ~ 90%。多藥聯合方案主要用於難治性和復發性病例的治療，常用方案見表。
急性淋巴細胞白血病緩解誘導方案
化療方案的劑量給藥方法
VP方案VCR 2mg靜脈註射，每周壹次，第1天。
第1-7天分批口服PDN 60mg。
DVP方案DRN 1mg/kg於第1天靜脈註射，1次/周，4～6周為1個療程。
VCR 1.5mg/m2靜脈註射，每周1次，第1天。
PDN 40mg/m2口服，第65438天+0 ~ 8天。
POMP方案PDN 60mg/d，分5天口服為壹個療程。
VCR 2mg靜脈註射，第1天
MTX 30毫克靜脈註射，第2和第5天。
6-MP 100毫克口服
在VDCP方案中，靜脈註射DRN 40mg/m2·d，療程為1，2，3，15，16和17天，共三周。
VCR 2mg靜脈註射，第6天5438+0，第8天15，第21。
CTX 0.4-0.8/m2靜脈註射，第1天和第15天。
口服PDN 40-60mg/m2·d，1-14天後減量。
第1天靜脈註射DVP+ASP方案VCR 2mg，每周第1天進行骨髓檢查。如仍有白血病細胞，再用DRN50mg/m2，4周為壹療程。
DRN 50mg/m2靜脈註射，第65438天+0、2、3天。
第1-28天分批口服PDN 60mg/m2。
L-ASP 600u/m2靜脈註射，第65438天+07-28天。
註:VP和DVP方案適用於兒童案例。
②維持治療:上述方案達到CR後，應繼續原方案鞏固療效。使用VP和VDP方案者，應再持續2 ~ 3周；采用POMP方案者可多使用兩個療程。緩解期間，口服6-MPL 100mg/d，連續7天，隨後靜脈註射CTX400mg。間歇7天，然後在第1、5、9天靜脈或口服給予MTXl5mg間歇期3天後，依次重復上述處理。
③復發的治療:VP方案或Ara-C5-10mg，每日1次，***4次，或DRNlmg/kg·d，連用4天。
(2)急性非淋巴細胞白血病的治療
①緩解誘導:治療方案見表30-3。
化療方案的劑量給藥方法
DA方案DRN 30 ~ 40mg/m2·d靜脈註射，間隔65438±0 ~ 3天和65438±0 ~ 2周重復壹次。
ARC-C100 ~ 160mg/m2分批次口服1 ~ 7天。
VPP方案靜脈註射VCR 2mg，間隔1 ~ 2周，第1天重復治療。
Ara-c100 ~ 150 mg靜脈註射，第1和第5天。
DRN 30毫克靜脈註射，第65438天+0和2。
COAP方案CTX 200mg靜脈註射，每1、3、5天重復治療。
VCR 2mg靜脈註射，第1天
Ara-c100 ~ 150mg靜脈滴註***4天。
PDN 200毫克/天，分劑量口服。
HOP方案VCR 2mg靜脈註射，間隔1 ~ 2周在1日重復。
Hrt 2 ~ 4 mg靜脈滴註3h；第二天和第七天
PDN 40mg/d，分批次口服，65438±0～8天。
註意:VPP方案可以用20mg的ADM代替DRN，在第1天和第2天靜脈註射。
②維持治療:壹般采用肌肉註射或口服給予MTXl5mg，口服6-MP L00mg/d和CTX 200mg/m2，每周1次，維持時間較長，維持治療開始後L/2、1、2、4、7、16個月用原誘導方案鞏固。
(3)兒童急性淋巴細胞白血病治療方案
①緩解誘導:(VP方案及轉化)1)VCR 2.0mg/m2/周，共4周。2)PDN 60毫克/平方米/天。3)或在14和15天添加ADM 20mg/m2。
②中樞神經系統白血病的防治:鞘內註射MTXL2mg/m2(高劑量:30mg/m2)每兩周壹次，共三周；此外，還使用了24Gy(2400拉德)的顱骨照射。
③緩解期維持治療:
方案L-⑥ 6-MP 75 mg/m2，連續口服。⑥第壹天每4周VCR 2.0 mg/m2 L周期。① PDNL 20 mg/m2/d，連用5天。
方案二-@ mtxl50mg/m2靜脈註射，每2周與以下藥物交替。⑥ VCR 2.0mg/m2l日。② PDN1.20 mg/m2/d，連用5天，每2周與MTX交替。① 6-MP 100mg/m2/d× 5天方案3 —— ⑧ MTXL 75 ~ 225mg/m2靜脈註射，每2周與下列藥物交替。⑥第1天VCR 2.0 mg/m2，每兩周與MTX交替。② PDN1.20 mg/m2/d，連用5天。① 6-mpl25 ~ 175 mg/m2/d× 5天。
(4)ANLL兒童的化療
VAPA計劃是壹個使用多種藥物的連續綜合治療計劃。經過14個月的治療，排除中樞神經系統預防性治療，兒童ANLL的治療效果，尤其是長期緩解有了很大的提高。VAPA計劃的組織和使用如下:
治療方案I-ADM 45m g/m2/天，靜脈註射，第1天5 ara-C200 mg/m2/天，第1 ~ 5天靜脈註射。每3-4周有1周期***4周期。
治療方案ⅱ-ADM 30mg/m2/天，靜脈註射，第1天；ara-c 1.50mg/m2/天，靜脈註射，第1 ~ 5天；每四周為壹個周期，***4個周期。
治療程序ⅲ-靜脈註射VCRL。第壹天5mg/m2/d；me-PDN 800mg/m2/天，靜脈註射，第1 ~ 5天；
6-MP 500mg/m2/天，靜脈註射，第1 ~ 5天；MTX 7.5mg/m2/天，靜脈註射，1 ~ 5天；每3周為壹個周期，***4個周期。
治療方案ⅳ-阿糖胞苷200mg/m2/天，靜脈註射，第1 ~ 5天，每3 ~ 4周為壹個周期，***4個周期。
4.中樞神經系統白血病的預防和治療
中樞神經系統白血病和腦膜白血病均可治療，鞘內註射MTX為首選，但大多預後不良，需強調中樞神經系統的防治。壹般情況下，鞘內註射MTX 0.25 ~ 0.5mg/kg或42 mg/m2(最大量為20.0mg)，直至癥狀緩解。然後在6 ~ 8周內給予相同藥物和劑量的鞘內註射以防止復發。也可采用放療，如60Co腦照射、脊髓照射等。
5.放射療法
(1)脾臟照射:脾腫大，疼痛，不能手術。輻射劑量為1000 ~ 2000 cgy/3 ~ 10次，3 ~ 12天。
(2)硬膜外浸潤壓迫脊髓:照射野超出病竈區兩椎體，照射劑量300 ~ 400 cgy/次。照射三次後改為200 cgy//次，照射15次。
(3)中樞神經系統照射:主要用於白細胞計數升高、T細胞型、血小板減少、淋巴結和脾臟明顯腫大的患者。①預防性照射，化療癥狀緩解後開始，雙側全顱照射，照射量1800 ~ 2200 cgy。②治療性照射:聯合化療，全腦照射1800cGy。③復發治療:中心照射，顱骨2000 ~ 2500 cgy，骨髓1000 ~ 1250 cgy。
(4)排髓總劑量:800 cgy//次，3天。
此外，局部髓外病變可局部照射，無需姑息治療。放療應配合大劑量腎上腺皮質激素，也可椎管內註射MTX+阿糖胞苷+氫化可的松。
6.免疫治療:雖然長期以來對該病進行了強化治療，但體內仍存在壹定數量的白血病細胞，無法通過化療徹底消除。依靠人的免疫力有可能消滅這些殘留的白血病細胞。近年來，免疫治療逐漸應用於臨床，常用的藥物有卡介苗、TF、IFN等。
7.骨髓移植對ANLL有效。①以同卵雙胞胎為供體的同種骨髓移植。②異基因骨髓移植，供體是患者的兄弟姐妹。③自體骨髓移植無需選擇供體，易於推廣。
臨床表現
發病突然，約66%的患者在壹個月內發病。病情緊急，發展迅速。貧血是壹種常見的早期癥狀，是壹種嚴重的進行性貧血，運動後皮膚蒼白、頭暈、乏力、水腫、氣短。發熱為首發癥狀，占50% ~ 84%，熱型不確定。有兩種情況:①白血病本身發熱；由於白細胞轉化率升高，核蛋白高代謝，低熱壹般不超過38.0℃，抗生素治療無效。②感染:由於缺乏成熟細胞，白血病患者免疫力下降，常導致各種感染。體溫可高達39 ~ 465438±0℃，是死亡的主要原因。常見的感染有上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎、口腔炎、疼痛、肺炎、尿路感染、敗血癥等，其中以口腔炎最為常見。出血通常由血小板減少和異常未成熟細胞的血管浸潤引起。38.6%的急性白血病患者在成人早期有出血癥狀；約50% ~ 80%的患者在中晚期有出血，約10% ~ 15%的患者死於出血。發燒會加重或誘發出血。
出血部位可遍及全身，以皮膚、牙齦、口腔、鼻粘膜出血最常見，其次為胃腸道、尿路、子宮、呼吸道出血。早幼粒細胞患者出血可發生在腦內、蛛網膜下腔和硬膜下腔，病情往往較重。眼底出血往往是顱內出血的先兆。還有異常幼稚白細胞浸潤的癥狀:①肝腫大、脾腫大最常見，尤其來自L(急性淋巴細胞白血病)。②淋巴結腫大，發生率為45.5%，多局限於頸部、腋窩和腹股溝。最常見的淋巴結病是ALL，初診時可達80%。縱隔淋巴結病在ALL兒童中更常見。③骨骼表現:在所有中較常見。患者常有胸骨下段叩擊痛、壓痛，四肢關節酸痛或隱痛，嚴重者關節腫脹。部分患者可引起骨質疏松、溶骨性破壞，甚至病理性骨折。AML(急性髓系白血病)患者可見到眼眶骨浸潤引起的眼球突出、復視甚至失明，稱為綠色腫瘤。④神經系統表現:急性白血病初診時約2%有腦膜白血病。如果不預防中樞神經系統白血病，70%的ANLL、20% ~ 40%的兒童和5%的成人可發生腦膜白血病(急性非淋巴細胞白血病)。當白細胞侵入蛛網膜時，就會出現腦積水和顱內高壓的癥狀。例如，當白細胞侵入蛛網膜或腦實質的血管壁時，可出現局竈性或彌漫性腦出血。⑤其他:皮膚、黏膜、睪丸、肺、消化道、心臟等部位有相應體征的侵犯。
輔助檢查
血紅蛋白和血小板計數下降。白細胞總數從20.0到50.0× 109/L不等，少數高於100×109或低於10.0× 109/L..半數以上的患者在外周血象中看到大量異常的原始白細胞(有時高達90%)。急性白血病的類型可通過血細胞化學染色來確定，約45%的病例有染色體異常，包括單倍體、超二倍體和各種標記染色體。骨髓增生活躍，明顯活躍或極活躍，主要是白血病細胞。骨髓原始細胞6%以上可疑，30%以上明確診斷，原始細胞+早期(年輕)細胞≥ 50%可確診。在整個骨髓中，紅系和巨核細胞的高度降低。當血象和骨髓象不足以確診急性白血病時，可利用淋巴結穿刺液塗片和特定的皮損印片，尋找白血病相應的細粒度病理印片，有助於診斷。血液生化檢查:①末端脫氧核苷酸轉移酶(TDT):均有活性升高，ANLL無升高。②堿性磷酸酶(AKP):全部明顯，AML明顯下降。②急性淋巴細胞白血病時乳酸脫氫酶明顯升高。此外，血清尿酸濃度升高，尿中尿酸排泄增加，尤其是用細胞毒藥物治療時。
預後
未經治療的患者平均存活時間只有3個月左右，但通過現代化療，病情可以得到緩解，存活時間可以明顯延長，甚至長期存活或治愈。決定療效的因素不僅僅是直接影響治療結果的治療方法，還有白血病和患者的壹些內在因素。對預後不利的高危因素有:①L歲以下、9歲以上的兒童和成人，尤其是60歲以上的老年人；②男生比女生差；③治療前後細胞計數在50 ~ 100× 109/L以上；④FAB分型屬於L2、L3、L4、L5、L6、L7；⑤淋巴細胞白血病屬於T細胞和B細胞；⑥可見染色體異常，尤其是斷裂和易位，但t(8；21)異常；⑦治療前血小板計數< 20 ~ 50×104/L；(8)治療後白血病細胞緩慢減少，達到緩解需要或長或短的時間；9例有明顯肝脾腫大或中樞神經系統白血病。