肝細胞性黃疸和肝內膽汁淤積性黃疸的藥物治療進展
徐景航，於艷艷（北京大學第壹醫院感染科，北京 100034）
中圖分類號：R975＋5 文獻標識碼：A 文章編號：1003-001（2012）-002R975＋.5 文獻標識碼：AA 文章編號：1008-1070（2005）01-0033-03
黃疸是指血清膽紅素中的總膽紅素。>黃疸是指血清總膽紅素超過 17.1 μmol/L。根據病因可分為溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、膽汁淤積性黃疸和先天性非溶血性黃疸。膽汁淤積性黃疸又分為肝內膽汁淤積性黃疸和肝外膽汁淤積性黃疸。
肝細胞是膽紅素代謝的主要器官，肝細胞受損會影響膽紅素的攝取、結合、分泌和排泄，導致血清膽紅素升高和肝細胞性黃疸。肝細胞和/或膽管以及肝內小膽管中的膽汁淤積也會導致血清膽紅素升高和黃疸。肝細胞性黃疸和肝內膽汁淤積性黃疸可相互轉化或同時存在。
黃疸可引起身體多系統的變化。它包括中樞神經系統功能障礙、繼發性膽汁性肝硬化、肝損傷、肝細胞雕亡[1]、脂肪瀉、內毒素血癥、心動過緩、心肌收縮力下降[2]、血壓下降、腎功能不全和免疫功能障礙等。因此，積極治療黃疸具有重要意義。肝細胞性黃疸和肝內膽汁淤積性黃疸是兩種較為常見的黃疸類型，本文總結了它們的藥物治療方法。
1藥物治療
1.1西藥 根據黃疸的發病機制，降低血膽紅素的藥物應以改善肝功能、增加膽紅素代謝和排泄、增加膽汁分泌為目的。
1.1.1 改善肝功能的藥物 改善肝功能的藥物通過恢復肝細胞對膽紅素的攝取、代謝、分泌和排泄來減輕黃疸。此外，肝功能改善後，血清白蛋白合成增加，血清白蛋白與血清未結合膽紅素（SUB）結合增加，促進SUB及時轉運至肝細胞代謝。
甘草酸單銨鹽、甘草酸二銨鹽等甘草酸制劑具有激素樣作用和免疫調節作用，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜、免疫調節、改善肝功能等作用。研究發現 [3] 甘草酸單銨能降低慢性肝炎患者外周血單核細胞（PBMC）產生白細胞介素 6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的能力、它可能具有誘導 PBMC 細胞膜產生可溶性 IL-6 受體的作用，從而降低患者血清中異常升高的 IL-6 和 TNF-α，減輕肝臟的炎癥反應和免疫損傷。甘草酸單銨鹽可誘導γ-幹擾素（IFNγ），提高自然殺傷細胞（NKC）活性，並具有抗炎和解毒作用。
促進肝細胞生長因子（PHGF）能顯著刺激肝細胞DNA合成，促進肝細胞再生，對肝細胞壞死和炎癥損傷有明顯的修復作用。水飛薊素和水飛薊素註射液也能促進肝細胞再生和恢復。
有些藥物通過促進肝細胞代謝來改善肝功能。例如，1,6-二磷酸果糖（FDP）可促進肝細胞的能量代謝和糖利用，增加細胞內ATP，穩定溶酶體膜。門冬氨酸鉀鎂可促進三羧酸循環和鳥氨酸循環。肌苷能增強輔酶 A 和丙酮酸氧化酶等多種酶的活性，促進肝細胞的能量代謝和蛋白質合成。
腺苷蛋氨酸和肝氨酸能增強肝細胞膜的流動性和跨膜轉運系統的活性，提高Na+/K+-ATP酶的活性，增強膽汁的流動性，有利於肝細胞攝取和分泌膽紅素。此外，腺苷蛋氨酸還能通過轉硫化作用合成內源性解毒化合物，有利於肝細胞解毒。
還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、維生素 C、茴香三硫化物、FDP 等能促進超氧化物歧化酶的合成，抑制或減少自由基的產生，保護肝線粒體結構，對抗各種原因引起的肝損傷。
聯苯二苯酯、庫拉索和葡萄糖醛酸內酯能增強肝臟的解毒功能，對多種肝毒性有保護作用。
有些藥物主要通過改善微循環來改善肝功能。如酚妥拉明、東莨菪堿、前列腺素E1（PGE1）、肝素和低分子肝素（LMWH）、硝苯地平、二鹽海藻酸鈉（PSS）、蝰蛇抗凝血酶等。東莨菪堿還具有激素樣興奮作用和鎮靜作用，可在短期內改善臨床癥狀，調節神經和體液免疫功能。PGE1 可抑制磷脂酶對肝細胞的破壞；抑制 TNF 的釋放，從而保護肝細胞；可解除細胞核內組蛋白對 DNA 合成的阻斷，促進肝細胞再生；可能具有壹定的抗肝纖維化作用；可糾正免疫功能紊亂，減輕肝壞死和炎性細胞浸潤。肝素還能改善膽汁粘度，有利於膽汁栓的溶解和膽紅素的排泄。
從鯊魚肝臟中提取的鯊烯具有類似紅細胞攝取氧氣的功能，並生成活化的氧化鯊烯，從而改善機體的氧化還原反應，促進肝細胞再生，改善膽汁分泌。
1.1.2 增加膽紅素代謝的藥物 這類藥物的代表藥物是肝酶誘導劑苯巴比妥，其主要作用機理是：誘導肝臟中 Y 蛋白和 Z 蛋白的形成，促進肝細胞對膽紅素的攝取；誘導 UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶的合成並增強其活性，增加肝細胞對膽紅素的結合力；提高肝內毛細膽管膜上 Na+/K+-ATP 酶的活性，加速膽紅素的轉運；以及提高肝內毛細膽管膜上 Na+/K+-ATP 酶的活性。活性，加速膽紅素轉運；加速膽固醇轉變為膽汁酸，改變膽汁酸的組成，促進膽汁排泄。
1.1.3增加膽紅素排泄的藥物 這類藥物按作用部位可分為以下兩類。
（1）增加膽紅素從肝臟進入膽道並進壹步進入腸道此類藥物可直接促進膽汁中膽紅素的排泄，還可通過稀釋膽汁，沖洗膽管，改善膽道淤血，有利於膽汁的排泄，分為利膽劑和增液利膽劑兩種。前者如丙磺舒，可促進膽汁成分分泌；後者如去氫膽酸，只能促進水分分泌，不能增加膽汁成分。研究還發現，當腸道缺乏膽鹽時，腸道菌群發生變化，黏膜缺乏完整性，容易發生細菌易位[4]。從這個角度來看，利膽藥物也能減少腸道細菌轉運，降低黃疸並發感染的幾率。
苯丙醇、曲貝替丁、亮菌甲素和羥甲基香豆素等藥物可松弛膽道括約肌，促進膽汁和膽結石排出，減輕黃疸。
其他利膽藥物，如環碳氫化合物-草酸、氧甲基煙酰胺和膽胺等，也對肝臟有利膽作用。
還有壹些利膽藥具有非利膽作用。例如熊去氧膽酸（UDCA）可通過中和疏水性膽汁酸、增加親水性膽汁酸、清除自由基、抗氧化、免疫抑制、調節肝細胞雕亡等作用改善免疫功能，減輕肝細胞和膽管上皮細胞的免疫損傷。亮菌甲素可提高免疫功能，促進吞噬細胞的吞噬作用。
（2）增加膽紅素從腸道排出，減少其腸肝循環這些藥物通過瀉下通便或吸附作用，促進膽紅素從腸道排出，阻斷膽紅素的腸肝循環，減少膽紅素的重吸收，從而緩解黃疸。如大黃、乳果糖、硫酸鎂、甘露醇、活性炭、考來烯胺等。
大黃還能通過促進膽囊收縮和膽管舒張，疏通肝內膽管和微囊管中淤積的膽汁，促進膽汁分泌；增加大便次數，可排出肝毒性吲哚等物質，保護肝細胞；大黃能調節PGE合成，從而改善微循環，增加肝血流量，有利於肝臟的修復和再生。乳果糖可以降低阻塞性黃疸患者的血漿內毒素水平[5]。硫酸鎂還能反射性地松弛Oddi括約肌，收縮膽囊，促進膽汁排出。
1.1.4 激素類藥物 糖皮質激素是目前治療黃疸，尤其是膽汁淤積性黃疸的常用藥物。常用的藥物包括地塞米松、潑尼松和潑尼松龍。減輕黃疸的主要機制是：減輕門靜脈區和毛細膽管的非特異性炎癥，有利於膽汁的排泄；改善全身毒性反應，防止抗原-抗體復合物的產生，減輕肝細胞的免疫損傷；穩定溶酶體膜，減輕對組織的損害；減少血紅蛋白的分解，減少膽紅素的產生。療程不宜過長。
胰高血糖素作用於肝細胞膜腺苷酸環化酶，增加肝細胞內環磷酸腺苷（cAMP）濃度，促進DNA和蛋白質合成，有利於肝細胞再生。胰高血糖素可促進線粒體產生 ATP，改善能量代謝。
1.2中藥 黃疸的發生多因濕熱疫毒侵襲中焦脾胃，損傷肝膽，使膽汁不循正道，溢於肌膚，導致目赤身黃，故多以清熱解毒、利濕退黃為主要治法，兼顧活血化瘀。臨床上常用的壹些中藥註射劑，如茵梔黃註射液、清開靈註射液、苦參黃註射液等，均有壹定的退黃作用。
保肝退黃疸的藥物有很多種，在實際應用中最好因人而異。不同病因引起的肝損傷和黃疸機理不同，選用的藥物也不同。甘草酸制劑適應癥廣泛，可用於不同病因引起的肝損傷；酒精性肝損傷宜選用還原型谷胱甘肽等抗氧化藥物；膽汁淤積性黃疸宜選用UDCA，效果不佳者可試用腺苷蛋氨酸、糖皮質激素等。此外，最好使用壹種以上的藥物。另外，用藥宜精不宜多，避免用藥過多加重肝臟負擔。
現代醫學和傳統醫學治療黃疸各有所長，在臨床實踐中應有機結合。已有許多臨床試驗證實，兩者結合能取得更好的療效。
2研究進展
隨著對黃疸發病機制認識的深入，治療黃疸的藥物將越來越豐富。
2.1促進血清膽紅素的代謝和排泄 膽紅素氧化酶（BOX）能促進過量的血清膽紅素轉化為水溶性代謝產物，供腎臟排泄。1988 年，木村（Kimura）發明了聚乙二醇膽紅素氧化酶（PEG-BOX），其半衰期延長至 5 小時，抗原性顯著降低，具有更好的應用前景。
PEG-BOX 還能通過降低 TXB2/6-酮-PGF1α（6-酮-前列腺素 F1α）的比值改善腎臟灌註，從而改善腎功能。
2.2 應用免疫調節劑減少細菌轉運 如前所述，黃疸（尤其是膽汁淤積性黃疸）時細菌轉運增加，感染的機會也隨之增加。感染會加重黃疸。Minetoshi [4]發現小鼠膽總管切開術後細菌轉運增加，而口服 OK-432 可減少細菌轉運。OK-432 是化膿性鏈球菌經加熱和青黴素處理後的凍幹粉，過去曾作為壹種免疫調節劑常用於癌癥的輔助治療。它能誘導多種細胞因子，如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-12（IL-12）、IFNγ 和集落刺激因子（CSF），從而激活淋巴細胞和巨噬細胞。因此，它能激活腸道相關淋巴組織中的淋巴細胞和巨噬細胞，從而調節細菌轉運，減輕黃疸。
2.3減少機體損傷
2.3.1調節壹氧化氮（NO）的產生 Wei Tu 等[7]在阻塞性黃疸小鼠模型中發現，膽總管切開術後第 1 天，NO 生成增加，而第 3 天膽紅素和轉氨酶升高。這表明壹氧化氮的過量產生先於肝損傷。進壹步的研究發現，壹氧化氮合酶（NOS）活性的增加導致了過量的NO產生，而不是NOS數量的增加。NOS活性增加的機制尚不清楚，假設黃疸可能促進了NOS的酪氨酸磷酸化或促進了底物L-精氨酸的運輸。過量的 NO 會影響線粒體功能，降低細胞內 ATP 含量，影響肝臟能量代謝。添加 NOS 抑制劑 NG-甲基-L-精氨酸（L-NMMA）可避免細胞內 ATP 含量的降低。因此，適當調節 NO 的產生有助於改善肝臟能量代謝，減輕肝細胞損傷。
2.3.2促進熱休克蛋白（HSP70）表達 黃疸導致內毒素血癥和細菌轉運，激活包括Kupffer細胞在內的巨噬細胞產生IL-6，這是機體損傷的重要機制，Yuh Fujiwara等[8]發現IL-6的產生與HSP70的表達呈負相關。因此，促進 HSP70 的表達和下調 IL-6 的產生可減輕肝細胞損傷。
2.3.3 超氧化物歧化酶（SOD）和 Eglin C（壹種彈性蛋白酶抑制劑） Yoshiaki Shimizu 等人[9]發現，阻塞性黃疸患者體內的中性粒細胞具有很強的 "預處理 "能力，能夠損傷內皮細胞，當黃疸解除時，中性粒細胞會被激活。黃疸消退時，中性粒細胞活化，粘附在血管內皮細胞上，並釋放細胞毒性因子，如超氧化物和蛋白酶，尤其是超氧陰離子和彈性蛋白酶。這些細胞毒性因子會損傷血管內皮細胞，乳酸脫氫酶（LDH）和血栓調節蛋白的釋放也會明顯增加，從而導致組織損傷和器官功能障礙。服用 SOD 和 Eglin C 可顯著減少 LDH 和血栓調節蛋白的釋放，後者的效果更為明顯。兩者都能保護內皮細胞。
2.3.4調節肝細胞雕亡 膽鹽可誘導肝細胞雕亡，隨著膽鹽濃度的增加，肝細胞雕亡率明顯增加。應用蛋白激酶 C（PKC）激動劑可增加膽鹽誘導的肝細胞雕亡，應用 PKC 拮抗劑可減少膽鹽誘導的肝細胞雕亡，且上述作用均呈劑量依賴性。這表明，PKC 信號通路參與了膽鹽誘導肝細胞雕亡的發生，並具有重要的調控作用。這些發現為臨床治療黃疸繼發性肝損傷提供了可能的途徑，即通過選擇特異性藥物阻斷PKC的作用，減少肝細胞雕亡、肝功能異常和肝損傷的發生。
任何物質在體內含量高的原因都是 "源頭 "太多，"去處 "太少。目前治療黃疸的方法側重於 "出路"，即如何降低已經升高的血清膽紅素，卻沒有考慮到 "源頭"。對於機體調節失衡的高膽紅素血癥，能否根據血清膽紅素的濃度進行人為幹預，主動調節膽紅素的生成，還有待研究。
膽紅素作為人體的壹種代謝產物，對人體有多方面的負面影響，但並非壹無是處[10]。例如，膽紅素作為壹種抗氧化劑，可以與谷胱甘肽相提並論。它對以下病理過程具有保護作用：補體介導的過敏反應、心肌缺血、肺纖維化、環孢素引起的腎損傷和缺血性神經元損傷。因此，在研究降黃疸藥物的同時，對膽紅素生成的保護作用進行研究將更有意義。