目前，用於腫瘤治療的小分子化合物主要包括酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和作用於其他靶點的小分子化合物。酪氨酸激酶抑制劑包括受體和非受體酪氨酸激酶抑制劑。然而，靶向其他靶標的小分子化合物包括組蛋白脫乙酰酶抑制劑、西羅莫司靶蛋白抑制劑和雕亡誘導劑。
克唑替尼
EML4-ALK是非小細胞肺癌的潛在治療靶點。目前只有同為蛋氨酸/HGF受體酪氨酸激酶抑制劑的克唑替尼(PF-02341066)進入臨床實驗研究階段，由輝瑞公司研發。是壹種選擇性ATP競爭性小分子抑制劑，抑制c-Met/肝細胞生長因子受體(HGFR)和ALK酪氨酸激酶及其致癌變異體(如c-Met/HGFR突變體或ALK融合蛋白)。
克唑替尼治療ALK陽性非小細胞肺癌的客觀緩解率為60%，無進展生存期為8-10個月，顯著改善和延長了總生存期。需要註意的是，克唑替尼的給藥策略不同於其他靶向藥物。第壹年給八個月要四個月，第二年給四個月才能得到壹生的禮物。總共要花幾十萬，而且價格比較高，所以使用前必須明確是ALK變異。
抗藥性
無論如何，靶向藥物的壹個缺點就是耐藥性。使用克唑替尼的患者往往在1-2年內對克唑替尼產生耐藥性，中樞神經系統的復發和進展較為常見。
？ALK繼發性耐藥突變
耐藥原理:約占ALK陽性非小細胞肺癌耐藥的37%，分為ALK激酶區突變(28%)和ALK融合基因拷貝數擴增(9%)。應對策略:ALK耐藥占優勢，ALK信號通路常被保留，可通過更有效的第二代ALK或第三代ALK靶向抑制劑控制。如塞來替尼和艾樂替尼。具有L1198F的患者可以再次使用克唑替尼。
推動基因轉化
耐藥原理:腫瘤通過其他機制激活其他信號通路，取代對ALK和下遊信號的依賴。例如EGFR突變或磷酸化、KRAS突變和c-KIT擴增。
應對策略:根據旁路激活的基因，考慮使用聯合靶向藥物。
腫瘤異質性
耐藥原理:腫瘤細胞在不同的時空有不同的驅動基因。由於抽樣偏差，基於單基因檢測的結果無法了解腫瘤基因突變的全貌。應對策略:多次檢測，使用二代測序增加測序深度，盡量全面了解腫瘤的基因突變信息。
其他藥物
繼克唑替尼耐藥之後，還有第二代和第三代ALK抑制劑。最近發現第三代ALK抑制劑氯雷替尼(3922)耐藥後，如果患者存在L1198F引起的耐藥，可以再次使用克唑替尼。下面簡單介紹幾種第二代和第三代ALK靶向藥物:
1和艾阿萊替尼(代號CH5424802)的療效是比佐替尼的10倍，可以抵抗大部分ALK激酶突變，很好地控制腦部病變。日本壹項臨床研究采用300mg劑量，每日兩次，46例患者中有43例達到客觀緩解(客觀緩解率為93.5%)。日本已經批準了這種藥物的使用，美國FDA也批準了這種藥物用於對克唑替尼治療耐藥的患者。在2016的ASCO會議上報告了壹項研究。在ALK陽性非小細胞肺癌的壹線治療中，艾樂替尼明顯優於克唑替尼。克唑替尼的中位PFS為10.2個月，而艾樂替尼的中位PFS超過20.3個月。與克唑替尼相比，艾樂替尼顯著降低了66%的疾病惡化或死亡風險。
2.Ceritinib (LDK378)對C1156Y有很好的活性，這種藥物的最大耐受劑量是每天750mg，亞洲人可能沒有那麽高，也就是600mg。對克唑替尼耐藥的79例ALK陽性非小細胞肺癌患者的ORR為57%。壹項涉及114名患者的臨床研究顯示，舍替尼的中位PFS為8.6個月。最常見的副作用是惡心、腹瀉、嘔吐和疲勞。有患者反映，舍替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但如果存活下來，可能長期受益。
3.新型ALK和EGFR雙重抑制劑布裏格替尼(AP26113)能有效抑制ALK l 1196m突變和EGFR T790M突變。2065 438+06 ASCO會議上發布的壹項研究結果，將患者隨機分為兩組:A組患者每日口服布裏格替尼90mg，B組患者前7天每日口服布裏格替尼90mg，之後增加至180mg。兩組的有效率分別為46%/54。A組有1例確認完全緩解，B組有5例確認完全緩解，中位PFS分別為8.8個月/11.1個月。證明這種藥物有很好的療效。
4.Lorlatinib (PF06463922)應視為第三代ALK抑制劑，可抑制克唑替尼耐藥的9個突變，血腦屏障通透性強，入腦作用強，特別適用於對其他ALK耐藥的晚期非小細胞肺癌患者。2016年6月5日，輝瑞在ASCO會議上公布了該藥物的I/II期臨床研究數據。在登記的54名患者中，41為ALK陽性，12為ROS陽性，其中39名患者有腦轉移。本次臨床試驗的最終給藥方案為每日1次100mg，患者總有效率為46%，3例患者達到完全緩解，16例患者達到部分緩解，中位PFS為11.4個月。此外，還表現出縮小轉移性腦腫瘤體積的效果。
參考資料:
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doi:？10.3779/ISSN . 1009-3419.2013 . 02 . 07
/p/21769033
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