然而，神藥並不是那麽好的。二甲雙胍這種毒草，壹生最坎坷。從發現到成為降血糖的壹線藥物，蟄伏了70多年。如果拍成電視劇，要拍好幾集。
二甲雙胍的最初來源實際上是壹種草藥，Galega officinalis。它們是原產於歐洲的豆科植物，也被稱為法國紫丁香。
早在中世紀，人們就發現這種植物有緩解尿頻、降低尿糖的作用。尿頻、尿糖是糖尿病的典型癥狀。因此，山羊豆在民間偏方中被長期用於治療糖尿病，即使當時人類並沒有真正了解糖尿病及其病理。
山羊豆，來源維基百科
此外，山羊豆在歐洲被廣泛認為是壹種動物促進劑，Galega是希臘語“牛奶興奮劑”的意思。1891年，山羊豆作為牧草引入美國。不幸的是，這開始了。
美國牧民很快發現，這種新引入的牧場實際上可能導致牲畜死亡。吃過山羊豆的牛羊會出現肺水腫、胸腔積液、低血壓、癱瘓等各種癥狀，嚴重的會致命。因為這種植物來自歐洲，面臨巨大敵人的美國人很快就把山羊豆列入有害雜草名單。
其實山羊豆之所以能毒死家畜，恰恰是因為它富含胍類化合物。在1918中，科學家分析了這種飼草的化學成分後，發現這些胍類物質具有降血糖作用。其中galegine(異戊烯胍)的效果最為驚人，有望用於治療糖尿病。但由於其同樣驚人的毒性，這種藥物不能用於臨床，實驗小鼠已經中毒。這是二甲雙胍的第壹劫。
山羊豆堿
梅爾賓
不過山羊豆堿毒性大不大並不重要。科學家還有其他方法——即調整山羊豆堿的化學結構，可能會找到壹種保留藥效但副作用更小的化學物質。
縱觀醫學史，壹步到位找到的“神藥”並不多，很多藥物都是遵循壹定的思路，通過各種分子改造得到的。就像止痛劑阿司匹林乙酰水楊酸的前身是水楊酸，副作用很強，對胃的傷害也很大。但經過改造後，副作用不僅減輕，鎮痛效果更好。
在有機化學家的分子修飾下，誕生了壹系列胍衍生物。我們的主角二甲雙胍就是在這種背景下最早合成於1922。當時包括二甲雙胍在內的壹系列雙胍類藥物在動物實驗中也取得了不錯的效果。其中二甲雙胍的副作用也是最低的，似乎會投入到糖尿病的治療中。
但別忘了，與此同時，另壹種治療糖尿病的藥物——胰島素誕生了。這讓二甲雙胍陷入了極其尷尬的境地。
世界遭受糖尿病之苦已經很久了。早在3500年前，古埃及就留下了對糖尿病的簡單描述。2000多年前，古希臘的醫生也給出了“糖尿病”的正式名稱，其主要癥狀是尿液過多且甘甜。
但千百年來，人們對這種怪病仍然知之甚少。在20世紀之前，人們壹旦患上糖尿病，就會被判死刑。他們沒有藥，只能等死。
20世紀初，唯壹有效的治療方法是艾倫博士發明的饑餓療法。但這種粗暴極端的飲食限制只能延長患者短暫的生命。
比如1型糖尿病患者，其胰島細胞仍有分泌胰島素的能力，通過少吃可以暫時使血糖正常。但這也是治標不治本，長期饑餓難以忍受，很多人會因為“偷菜”而陷入危機。曾經有壹個患糖尿病的小女孩，因為太餓了，吃了籠子裏的鳥，導致代謝紊亂而死。
泰迪·賴德，壹個接受饑餓治療的糖尿病兒童。
此外，饑餓療法維持的生活沒有生活質量。長期饑餓除了難以堅持，還容易造成營養不良和器官功能障礙。很多病人最後不是死於糖尿病，而是死於殘酷的饑餓。
沒有抗糖藥的時代，充滿了絕望。糖尿病的高發也讓大家期待“神藥”的誕生。
20世紀初，科學家發現了胰腺與糖尿病之間千絲萬縷的聯系，胰島素呼之欲出。但由於胰蛋白酶的存在，很難成功提取胰島素。直到1922，加拿大科學家萬津才另辟蹊徑，通過手術結紮狗的胰管，在消化腺萎縮後成功提取胰島素。
萬津(右)和他的助手貝斯特(左)
很快，備受期待的胰島素在1923被列為商品，糖尿病患者終於有藥可治了。同年，諾貝爾生理學或醫學獎授予了胰島素的偉大發現。當時距離發現胰島素只有1年，萬津成為歷史上用最短時間獲得諾獎的科學家。
由此可見，人們對胰島素是多麽的開心和熱情。突然間，所有關於糖尿病治療的風頭都被胰島素搶走了。生不逢時的二甲雙胍又被搶了。
正在接受胰島素治療的糖尿病兒童泰迪·賴德(Teddy Ryder)與前面瘦骨嶙峋的外表形成鮮明對比。
胰島素是人體內唯壹的降血糖激素。它像鑰匙壹樣打開身體的細胞，讓血液中的葡萄糖進入細胞，在細胞中燃燒，為身體提供能量。
註射胰島素效果立竿見影，血糖可以快速降低。相對於之前的饑餓療法，胰島素有著“殺人骨”的奇效。在胰島素被發現的十幾年裏，人們壹度認為糖尿病的問題已經完美解決。二甲雙胍和其他有前途的胍類化合物直接被忽略。這壹等就是20多年。
大量的牛胰腺被用來提取胰島素。
時間是檢驗真理的唯壹標準。其實隨著時間的推移，胰島素的缺點也慢慢暴露出來了。
第壹，胰島素不能口服，只能用註射器註射。頻繁的皮下註射必然會增加患者的痛苦。長期使用胰島素後，如果不能科學飲食，容易導致體重增加，還可能誘發低血糖。另外，並不是所有類型的糖尿病都可以用胰島素完美解決。如二型糖尿病常伴有胰島素抵抗，對胰島素不敏感，用正常量的胰島素很難達到理想的效果。
正是這些局限性使得糖尿病藥物的發展進入了壹個新的階段。二甲雙胍的降糖研究終於被提上日程。法國糖尿病專家Jean Sterne是二甲雙胍最大的貴族。
讓·斯特恩
在第二次世界大戰期間，二甲雙胍被認為在抗擊瘧疾和治療流感方面具有潛在的作用。於是在1949，壹位菲律賓醫生嘗試用氟馬胺治療瘧疾患者。
然而，當病人接受治療時，發現他的血糖降低了。這是壹個機會。正是看了這篇報道，讓·斯特恩想起了被遺忘了幾十年的胍類降糖藥。
從65438到0957，Jean Stern發表了壹篇關於二甲雙胍的研究論文。在此之前，二甲雙胍的降糖論文已經破了近30年。由於療效顯著，二甲雙胍很快通過了人體研究，並成功應用於臨床。
至此，人類與糖尿病鬥爭的歷史翻過了這古老而嶄新的壹頁。當時二甲雙胍被命名為格華止，意為“葡萄糖的吞食者”。
但是，不要以為二甲雙胍就水到渠成了。它還有最後壹顆子彈，是“豬隊友”的拖累。
幾乎與此同時，二甲雙胍的其他“胍”兄弟也紛紛上市。二甲雙胍、苯基雙胍、丁基雙胍三兄弟開始爭奪市場。其實在降糖效果上，二甲雙胍比不上苯乙雙胍，所以苯乙雙胍也比二甲雙胍賣得好，轟動壹時。問題出在苯乙雙胍上。
人們開始發現，苯乙雙胍這種“胍類”是有毒性的，雖然效果很好，但會引起嚴重的乳酸酸中毒。風光沒多久，苯乙雙胍徹底退出市場，大眾也對雙胍家族失望了。雖然二甲雙胍不會引起這麽嚴重的副作用，但因為屬於雙胍家族，二甲雙胍也曾飽受坐大之苦，在大眾的誤解下揮之不去。
苯基雙胍(左)、二甲雙胍(右)、丁基雙胍(下)
但是真金不怕烤。當時循證醫學的理念深入人心，後來開展的多項大規模臨床試驗驗證了二甲雙胍顯著的療效和良好的用藥安全性。
例如，1976年，牛津大學教授羅伯特·特納領導了史上最大規模的糖尿病臨床研究(UKPDS，英國糖尿病前瞻性研究)。用了20年，直到1998官方給出的報告才把二甲雙胍推到了第壹線。1994年，二甲雙胍正式獲得FDA批準，進入全球最大的藥品市場美國。
至此，二甲雙胍在渡劫取得了真正的成功。此時距離二甲雙胍的合成和發現已經過去了70多年。
二甲雙胍的發展歷程和時間表
二型糖尿病糖尿病主要是胰島素抵抗，屬於非胰島素依賴型。二甲雙胍在抑制胰島素抵抗方面效果顯著，因此成為二型糖尿病的金標準。此外，二甲雙胍不僅能降血糖，還會導致體重增加，價格更便宜。此外，患者只要按時服藥，保持健康的飲食，就能大大提高生活質量。目前，二甲雙胍是世界上所有醫學指南和建議中治療二型糖尿病的壹線藥物。
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