腫塊通常呈葉狀，灰白色，有時呈黃色或黃褐色(脂質，含鐵血黃素)，特別是在帶有膠質區域的粘液樣變型中。血管瘤樣型以出血病竈區為主，伴有較大的充滿血液的空洞。在炎癥病變中，黃色尤為明顯。有時出血和壞死如此廣泛，以至於整個腫瘤塊變成類似於囊性血腫的含液囊。有時腫瘤的外表看似被完全覆蓋，但實際上病變已經浸潤到周圍組織。
1.組織病理學特征和鑒別診斷
(1)多態分層類型
組織學表現以顯著的細胞多形性為特征。梭形、橢圓形和巨細胞並存，後者可為良性或惡性。這些細胞的多形性改變、明顯的有絲分裂、核深染、染色質濃稠、核仁大，在此類病變中較為常見。有時，巨細胞、單核細胞和梭形細胞都有嗜酸性胞漿，伴有早期結節病。但是從沒有橫線的條紋圖像可以看出。
上述細胞的多成分也可能是病變形成的主要成分，但同時存在所謂的分層變化。梭形細胞和膠原纖維多呈螺旋狀或風車狀排列，常呈放射狀圍繞中央膠原或小血管形成的嗜酸性區域。梭形細胞銀染顯示出特別明顯的網狀圖案，圍繞著單個細胞，而在組織細胞占優勢的區域，則有小細胞組織包裹著它。在分層區的中央，愛銀的表現尤為明顯。由於病變含有脂質，可見不同含量的泡沫細胞。有時，也可見急性和/或慢性炎癥浸潤。
胞漿內PAS染色陽性，但相當不規則，變化較大，主要抵抗澱粉酶和透明質酸酶(粘多糖而非糖原)。在同壹個腫瘤中，在多形性改變占優勢的區域旁邊可以發現典型的層狀和膠原樣外觀。
惡性纖維組織細胞瘤應與所有具有明顯多形性的腫瘤相鑒別，尤其是非常罕見的多形性橫紋肌肉瘤。後者難以見到橫紋，電鏡下可表現為橫紋肌細胞的分化；此外，對澱粉酸敏感的PAS陽性(糖原)明顯且無變化。
這種疾病很難與多形性脂肪肉瘤相鑒別。後者沒有分層變化，而是分化成脂肪細胞和脂肪細胞。惡性纖維組織細胞瘤中也可能存在胞質內空泡，但在成脂細胞中，空泡可轉移至細胞核及其周圍，使細胞核變平。此外，惡性纖維組織細胞瘤細胞形成的空泡中含有粘多糖物質。因為兩種腫瘤(前者和多形性脂肪肉瘤)的脂質染色呈陽性，對鑒別診斷無意義。
在未分化癌和多形性癌中，也可能出現惡性纖維組織細胞瘤。在這些腫瘤中，糖原和music蛋白的特殊染色以及通過電鏡尋找上皮分化區具有明確診斷的作用。
位於皮膚的隆突性皮膚纖維肉瘤有其臨床特征，如彌漫性分層外觀，無多形性細胞，低度惡性組織學表現，無壞死。根據以上臨床表現，可以與惡性纖維組織細胞瘤相鑒別，兩者之間唯壹可以確診的是前者既在皮膚內，形狀較小，也無壞死。
(2)粘液變異
Weiss和Enzier (1977)認為，鑒別粘液樣變體的重要依據之壹是前者包含整個腫瘤的壹半以上。黏液樣區的惡性纖維組織細胞瘤位於多形性和分層的區域旁邊。有時兩者的組織結構可以明顯分開，有時又無序地混合在壹起。細胞內或細胞外粘多糖的積累可以極大地改變腫瘤的外觀。其束狀或層狀模式可相應減少或完全消失。血管顯示更清晰，細胞含空泡。粘液樣區無成束的層狀變化；血管呈散在塊狀，很難與粘液樣脂肪肉瘤區分，形成空泡的細胞可能與脂肪細胞相似。兩者的區別在於前者含有粘多糖酶。後者壹般具有低度惡性腫瘤的特征。事實上，多形性細胞的多形性並不十分顯著，而叢狀血管增生則普遍而典型。在高度惡性的粘液樣脂肪肉瘤或多形性脂肪肉瘤中，沒有典型的惡性纖維組織細胞瘤的層狀外觀。
在纖維肉瘤中，可能有粘液樣病變，但纖維肉瘤是單個梭形細胞增生，呈人字形排列。也有必要討論粘液外觀的假肉瘤病變中的結節性筋膜炎。後者的結構類似於粒狀結構的形成；血管的曲線改變(S形)和不清晰的不典型有絲分裂像有助於診斷。
最後，肌粘液瘤不同於粘液樣惡性纖維組織細胞瘤，因為它沒有血管增生和惡性細胞成分。
(3)巨細胞變異
Enzinger等人在1972中討論的這類變異，其特征是有明顯的巨細胞成分。細胞增殖並聚集成多個相互融合的小結節。顯著的巨細胞具有典型和非典型的核特征。炎癥改變占主導地位，尤其是在多個壞死區周圍。有時，在新結節周圍有結締組織的骨軟骨瘤樣化生。
(4)炎癥變異
Oberling在1935中將腹膜後病變命名為黃色肉芽腫，kiriakoj和kemp.1972確認為炎性惡性纖維組織細胞瘤。其細胞成分不同於多形性類型，但在這種疾病中，黃色瘤和炎癥占優勢。
組織學上，組織細胞內充滿脂質(黃色瘤細胞)，呈不同程度的多形性和異型性，不同程度地與炎癥成分結合，無壞死；此外，主要是淋巴細胞、單核細胞和粒細胞。血管成分豐富。所以可以看出是肉芽組織。如果檢查更多的病變標本，我們可以發現多態分層區，可作為惡性纖維組織細胞瘤診斷的依據。
鑒別診斷必須包括分層多形性惡性纖維組織細胞瘤和具有明顯炎癥成分的纖維肉瘤。當炎癥成分特別明顯時，必須與多形性層狀惡性纖維組織細胞瘤和纖維肉瘤相鑒別，但多數情況下炎癥成分與壞死區共存，最重要的是沒有擴展的黃色瘤成分。另壹個需要與本病鑒別的是非腫瘤性炎癥/肉芽腫過程，所以為了明確其惡變的性質，基於鑒別診斷的需要，病理檢查時應盡可能多取標本。
(5)血管瘤變異
血管瘤變異常出現在兒童和成年早期，必須與惡性血管瘤相鑒別。Enzinger 1979將其鑒定為三種典型表現:①多發生於融合區索或囊泡處的組織細胞密集區；②類似動脈瘤樣骨囊腫的囊性出血性病變；③彌漫性炎癥浸潤。
炎癥成分通常在腫瘤周圍形成層狀結構。血管壞死和出血區域占腫瘤的大部分，並且通常位於中心。血管腔內無內皮內層，其基本細胞為單核或多核組織細胞，周圍通常有假囊。
(6)組織細胞變異
腫瘤主要由球形細胞組成。其圓形細胞核的外圍有時被鋸齒狀的外膜所包圍。通常可見大核仁和嗜酸性細胞質。細胞具有吞噬的特性。分層的出現是罕見和零星的。巨細胞、泡沫細胞和梭形細胞與這些基本細胞同時出現。多個壞柱區與炎性淋巴單核細胞浸潤共存。
組織細胞變體應與上皮樣肉瘤相鑒別。後者發生在淺表部位時，有典型的假肉芽樣改變和中央壞死。在深部病人中，細胞呈結節狀和串珠狀。此外，還應與未分化癌的轉移和惡性淋巴瘤的大細胞相鑒別。