1951年春，新海連市人民政府決定由市工會聯合會主持在新浦籌建工人醫院，市總工會撥款9千萬元，並抽調勞保部副部長趙學智和搬運工人診療所的姜慕堯負責修建房屋，籌備建院。
1951年10月6日，以益齡醫院、搬運公司診療所、油脂公司醫務室和華興鐵工廠醫務室的人員、藥品、設備、家具為基礎正式開診，以趙學智為指導員、劉壹麟為副院長、姜慕堯為管理員的新海連市工人醫院宣告建成!醫院以工人為主要服務對象，隸屬於新海連市工會聯合會，並成立了以搬運公司等11個工廠企業單位組成的醫院管理委員會。在經濟上，包括工作人員工資是以院養院，自負盈虧。
1955年7月1日正式以新海連市市立醫院新浦分院的名義開展工作。
1957年5月30日，經新海連市人民委員會第三次會議通過，批準將新海連市市立醫院及其分院改建為新海連市海州人民醫院和新海連市新浦人民醫院，兩個醫院為平行關系，業務由市衛生科直接領導。劉壹麟為院長、潘端治為副院長。
1961年9月，新海連市改名為連雲港市，醫院名稱亦隨之改為連雲港市新浦人民醫院，由市人委衛生局領導。在此之前，新海連市為徐州專區轄屬，1962年6月升格為省轄市，醫院亦即為省轄市級醫院，由市衛生局領導。
1977年，原新浦區衛生院改名為新浦區人民醫院，與新浦人民醫院只壹字之差，因而常發生混淆。1977年11月29日連雲港市革命委員會以連革(1977)59號文批復，將四個市屬醫院名稱改為第壹、二、三、四人民醫院，新浦人民醫院亦即改為連雲港市第二人民醫院。
1979年8月，經中***連雲港市委組織部批準，市第二人民醫院確定為副處級單位。
1980年9月29日，連雲港市人民政府根據市衛生局的報告，以連政發(1980)150號文批復，將市屬醫院恢復原名和重新命名，市第二人民醫院被命名為連雲港市人民醫院。
1986年9月，連雲港市人民政府連政發(86)204號文決定將“連雲港市人民醫院”更名為“連雲港市第壹人民醫院”。
1993年l1月，經市衛生局、市紅十字會上報，省紅十字會審核批準，醫院名稱冠以“連雲港市紅十字第壹醫院”，在使用“連雲港市第壹人民醫院”名稱的同時，使用“紅十字第壹醫院”名稱。
1999年，經省教委檢查評審，批準連雲港市第壹人民醫院為“徐州醫學院附屬連雲港醫院”，從而確定了教學醫院的地位，2000年1月正式掛牌。
2001年9月27日，市政府連政發(2001)137號文，明確連雲港市第壹人民醫院為相當正處級事業單位。
2004年10月，市東方醫院(二級綜合性醫院)並入我院。
2005年，設立病區25個，開放床位952張，設置臨床、醫技科室38個、醫療中心6個、市級研究所和實驗室3個。全院在職職工1214人，其中衛生技術人員1079人，高級職稱231人，中級職稱361人。
2008年9月22日，醫院被江蘇省紅十字會重新認定為首批冠名紅十字（會）醫療機構，冠名名稱為“連雲港市第壹紅十字醫院”。
2010年5月，灌南縣新區人民醫院成為我院分院。
2010年，設立病區27個，開放床位1146張。職工1580人，其中衛生技術人員1213人，高級職稱396人，中級職稱507人。設置臨床、醫技科室41個、醫療中心8個、市級研究所和實驗室3個，其中省級臨床重點專科1個（神經外科）、省級臨床重點專科建設單位1個（神經內科）、市級重點學科16個、市級重點學科建設單位8個、市級中醫重點專科1個（中醫科）。
2011年12月28日，連雲港市口腔醫院（與市壹院為隸屬關系）開診。2013年9月22日，連雲港市兒童醫院舉行揭牌暨與復旦大學附屬兒科醫院合作協議簽字儀式，並正式開診。