1950年8月，南昌市個體診所在中山路113號組成衛生聯合醫院，是醫院最早的前身。
1951年10月22日，定名為“南昌市衛聯醫院”，屬集體所有制，隸屬於南昌市衛生聯合協會。
1956年4月1日經南昌市政府批準為“南昌市第二醫院”，同月南昌市紅十字會醫院等單位並入該院，轉為全民所有制，後遷入現址（八壹大道90號），隸屬南昌市衛生局管轄。 1958年5月，中國人民誌願軍第525醫院集體轉業並入該院。
1967年至1970年更名為“南昌市抗美醫院”。
1970年2月醫院下放到南昌市西湖區管理，改為“南昌市西湖區防治醫院”。
1972年恢復“南昌市第二醫院”名稱，隸屬南昌市衛生局管轄至今。
1984年12月經南昌市人民政府批準，改建為南昌市中西醫結合醫院，同時保留“南昌市第二醫院”院名。
1996年7月經國家中醫藥管理局組織專家評審，醫院跨入全國首批13家三級甲等中西醫結合醫院行列。
2001年9月醫院與江西中醫學院聯合***建，成為江西中醫學院附屬中西醫結合醫院。
2003年11月，經國家中醫藥管理局評審，確定為“全國十大重點建設中西醫結合醫院”。