晚期肝癌患者有癌癥相關的輕微癥狀、血管侵犯或肝外擴散。這個階段的疾病沒有根治的方法。首選治療方法為以手術為主的綜合治療。但對於無法切除的晚期肝癌患者，單純的手術探查可能加速病情的發展甚至使患者死於術後並發癥，治療方法通常是化療或靶向治療。全身化療已被證明無法持續有效的治療肝癌，而靶向治療則為肝癌患者帶來新的希望。靶向藥索拉菲尼（Sorafenib）是壹種口服小分子激酶抑制劑（TKI），具有抗細胞增殖和抗血管新生的作用。最近壹項隨機對照試驗顯示，代償性肝硬化中晚期肝癌患者給予索拉菲尼治療與安慰劑相比，整體存活率增加44%，可延長存活時間2-8個月。目前更多的肝癌靶向藥正在研發和試驗當中，包括其他激酶抑制劑brivanib和erlotinib，及單克隆抗體bevacizumab和cetuximab。
末期肝癌治療
末期肝癌的患者通常肝功能衰竭、血管侵犯或肝外擴散。患者的1年生存率小於10%，對於各種治療方法普遍效果都不好。肝移植目前成為治療終末期肝病最有效的手段。目前多數研究的***識是：小肝癌肝移植後的生存率較肝切除高，而復發率低。對於大肝癌或多發癌的肝移植，效果要差得多，5年生存率僅在20%左右。此效果雖不及小肝癌效果好，但結果也優於肝切除治療或其它療法（其它療法鮮有生存5年者）。