起草專家 （以拼音首字母排序）
白 楠 中國人民解放軍總醫院
曹 玉 青島大學附屬醫院
陳曉雲 上海中醫藥大學附屬龍華醫院
樊興芳 拜耳醫藥保健有限公司
範僑育 RDPAC PV工作組/輝瑞制藥
江壹峰 上海市第壹人民醫院
劉海濤 瑞士衛森醫藥咨詢
陸 麒 上海交大醫學院附屬仁濟醫院
沈壹峰 上海市精神衛生中心
盛艾娟 首都醫科大學附屬北京佑安醫院
唐 雪 RDPAC PV工作組/輝瑞制藥
萬幫喜 太美醫療科技
王 靜 RDPAC PV工作組/拜耳醫藥保健
吳 蕾 RDPAC
夏郁松 RDPAC PV工作組/諾華制藥
許重遠 南方醫科大學南方醫院
嶽 渺 拜耳醫藥保健有限公司
審核專家 （以拼音首字母排序）
陳勇川 第三軍醫大學西南醫院
吉萍 深圳市生物醫學倫理審查委員會
蔣發燁 廣東省人民醫院
汪秀琴 江蘇省人民醫院
王美霞 首都醫科大學附屬北京佑安醫院
熊寧寧 南京中醫藥大學附屬醫院
第壹章 總體考慮
根據國際人用藥品註冊技術協調會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，以下統稱：ICH）相關指導原則及2020版中國《藥物臨床試驗質量管理規範》（Good Clinical Practice, 以下統稱：2020版GCP），申辦者、研究者、臨床試驗機構及倫理委員會具有保護受試者安全的職責。相關方應通過溝通、審查安全性資料來關註受試者的安全。申辦者作為臨床試驗的主體責任人，應當把保護受試者的權益和安全作為臨床試驗的基本考慮；倫理委員會有權暫停、終止未按照相關要求實施，或者受試者出現非預期嚴重損害的臨床試驗；研究者及其所在的臨床試驗機構是受試者權益保護的責任主體。
2020版GCP中，對於安全性報告，由舊版GCP的研究者發現嚴重不良事件（Serious Adverse Event, 以下統稱：SAE）後及時報告申辦者、臨床試驗機構、倫理委員會、藥品監督管理部門和衛生健康主管部門，調整為研究者向申辦者報告SAE，由申辦者進行評估，再將評估後的可疑且非預期嚴重不良反應(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction,以下統稱：SUSAR）報告，快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及其所在臨床試驗機構、倫理委員會，並上報給國家藥品監督管理部門和衛生健康主管部門。研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關安全性信息後應當及時簽收閱讀，並應當向倫理委員會報告由申辦者提供的SUSAR報告。
在此背景下，各臨床試驗機構、倫理委員會須考慮更新其安全性信息收集、審閱、分析與審查流程，以指導藥物註冊申報項目的申辦者、研究者和研究者發起項目（如細胞、免疫治療等臨床試驗）的研究者及時向臨床試驗機構及倫理委員會遞交安全性報告。
為此，“中國臨床研究能力提升與受試者保護”高峰論壇（CCHRPP）組委會聯合中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會（RDPAC）召集行業專家成立工作組，參照ICH-GCP-E6(R2)、2020版GCP、 ICH E2B(R3)《安全性消息處理和個例安全性報告技術規範》、《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》等文件，形成本工作指引，供業內同道參考。
下圖概述了安全性報告的路徑。
註：1） 本圖示例以申辦者遞交SUSAR至研究者，研究者遞交倫理與機構為主線（實線表示），申辦者直接遞交倫理與機構為輔線（虛線表示）。更多遞交途徑建議請參照本***識4.1章節。
研究者需要向申辦者報告所有的SAE，並接收申辦者評估完成的SUSAR報告，評估是否需要采取相關措施以保護受試者權益。臨床試驗機構作為藥物臨床試驗中受試者權益保護的責任主體，應當通過研究者確認相關措施是否被執行，以及受試者權益是否被妥善保護。
申辦者應有效傳遞有意義的安全性信息，在保證信息盲態的基礎上，盡可能向研究者及其所在臨床試驗機構、倫理委員會提供全面的研究藥物安全性信息。風險獲益結論性信息的意義大於單壹事件的簡單描述。
研究者及其所在臨床試驗機構應重點關註本中心所有的安全性事件；倫理委員重點關註本中心發生的SUSAR以及可能影響受試者安全、可能影響臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的安全性事件。同時，研究者、臨床試驗機構及倫理委員也需要關註同壹藥物在非本中心發生的SUSAR——關註同壹研究藥物在所有中心的安全性，是為關註研究藥物整體的安全性。
第二章 研究者填寫SAE報告
2.1 時限和要求
研究者獲知SAE後應當立即向申辦者書面報告，通常為24小時內，除非在研究方案中另有約定。
書面報告時，應保證報告內容完整、準確，以提供申辦者評估。如單例（份）患者報告中包含多個SAE事件，需描述清楚每壹個SAE的特征（嚴重程度、起止時間、相關性判斷等）。
2.2 相關性判斷
應當遵循方案規定，對“藥物”-“事件”的相關性做出科學判斷，並提供依據。常見“有關”與“無關”的二元分類，或“肯定有關”、“很可能有關”、“可能有關”、“可能無關”、“肯定無關”等的多元分類。基於保守原則，對無關/可能無關的判定應當更為謹慎。
2.3 使用標準化表格
2020版GCP要求申辦者將SUSAR快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會、以及藥品監管部門和衛生健康主管部門。為減輕負擔，提高效率，建議使用滿足E2B要求的標準化表格（盡量涵蓋全面的字段），參見附件《SAE/SUSAR報告表》模板，有條件的可整合SAE上報與電子病例報告或藥物警戒系統。需註意采用受試者匿名化信息。
第三章 申辦者處理安全性事件
數據收集和報告原則應當符合2020版GCP及《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》的相關要求。
申辦者收到任何來源的安全性相關信息後，應當立即分析評估，基於事實作出科學獨立的判斷，包括嚴重性、與試驗藥物的相關性以及是否為預期事件等。
3.1 不同意見的處理
申辦者在評估事件的嚴重性和相關性時，如果與研究者持有不同的意見，特別是對研究者的判斷有降級的意見（如：將研究者判斷為相關的事件判斷為不相關），必須寫明理由。在相關性判斷中不能達成壹致時，其中任壹方判斷不能排除與試驗藥物相關的，也應快速報告。
3.2 保守原則
在撰寫評估報告時，申辦者需要明確相關性判斷的依據。應謹慎地判斷相關性，在無確鑿依據判斷無關時，傾向於判斷為有關。
第四章 SUSAR報告遞交倫理
本節所述 SUSAR報告遞交均指個例SUSAR報告。
4.1 流程
參見上圖-安全性報告的路徑，重復報告容易造成不必要的混淆，FDA在相關實踐中也明確了申辦者及研究者不必重復報告。因此，建議選擇以研究者遞交為主、申辦者遞交為輔（申辦者可不直接遞交） 的模式；也可約定申辦者遞交為主、研究者遞交為輔，或二者並重。
實際操作中，應當取得對方的簽收回執，包括申辦者取得研究者的簽收回執、研究者取得倫理委員會的簽收回執。其中，後者可以作為申辦方遞交倫理委員會的證明。
4.2 跨中心與跨項目遞交
申辦者在向研究者及其所在臨床試驗機構發送SUSAR報告時，應特別註意：將來自同壹試驗藥物所有在研項目中任何壹個中心發生的報告，發送給所有參加該藥臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、 倫理委員會。
4.3 開始和結束時間
上市前臨床研究，開始時間為臨床試驗批準日期/國家藥品審評機構默示許可開始日期；上市後承諾研究，開始時間為試驗正式啟動時間。
結束時間為國內最後壹例受試者隨訪結束日期。臨床試驗結束或隨訪結束後至獲得審評審批結論前發生的SAE，由研究者報告申辦者，若屬於非預期嚴重不良反應，也應快速報告。
4.4 時限
應當遵循7天和15天的快速報告要求，即：
（壹）對於致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申辦者應在首次獲知後盡快報告，但不得超過7天，並在隨後的8天內報告、完善隨訪信息。（申辦者首次獲知當天為第0天）
（二）對於非致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申辦者應在首次獲知後盡快報告，但不得超過15天。
4.5 格式
SUSAR報告的遞交應采用標準化、結構化的信息，如SAE/SUSAR 報告表、國際醫學科學組織理事會（Council for International Organizations of Medical Sciences，以下統稱：CIOMS）表。遞交時應有結構化信息，以便於倫理統計；可以PDF附件形式發送報告全文，便於閱讀。
4.6 死亡事件
SUSAR中的死亡事件報告，除符合SUSAR的壹般要求外，研究者還應當向申辦者和倫理委員會提供其他所需要資料，如屍檢報告和最終醫學報告。
4.7 語言
報告原則上應為簡體中文。對於原始資料為英文的報告，為實現E2A快速報告，可以第壹時間將英文版的報告進行遞交，後續可以使用英文配合中文***同報告並遞交。
4.8 區分本中心與非本中心報告
倫理委員會在實際審查中，根據情況決定審查方式：針對本中心的SUSAR報告，重點關註受試者安全與後續處理、相關性判斷；而針對非本中心報告，重點關註試驗藥品風險獲益的整體趨勢。
因此，可以采用壹些方法對是否為本中心發生的SUSAR進行標識，例如報告本身註明或是遞交信（cover letter）中註明。
4.9 盲態要求
對於設盲項目，申辦者發送SUSAR報告時，應該特別註意在整個遞交過程中保持盲態；特殊情形下（如緊急揭盲），可以根據雙方約定通報相關方。
第五章 SUSAR報告遞交機構
臨床試驗機構是藥物臨床試驗中受試者權益保護的責任主體。舊版GCP未對SUSAR等安全性信息報告給機構有明確規定，導致實際工作中，國內各機構對此的工作流程和要求不盡相同。
2020版GCP規定，申辦者應當將可疑且非預期嚴重不良反應快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及其所在臨床試驗機構、倫理委員會。申辦者提供的藥物研發期間安全性更新報告應當包括臨床試驗風險與獲益的評估，有關信息通報給所有參加臨床試驗的研究者及其所在臨床試驗機構、倫理委員會。機構應結合2020版GCP的要求，主動修訂各自的標準操作規程以適應新的要求。
SUSAR遞交實際操作可參照4.1中遞交倫理的流程，建議選擇以研究者遞交為主、申辦者遞交為輔（申辦者可不直接遞交） 的模式；也可約定申辦者遞交為主、研究者遞交為輔，或二者並重。
機構應指定專門人員具體負責SUSAR報告和安全性更新報告的接收及審核工作。
機構接收SUSAR報告和安全性報告後應當予以審核和存檔，必要時可和研究者溝通報告的內容和處理方式，與倫理委員會溝通並協同處理受試者保護事項，填寫交接記錄或回執。
第六章 申辦者遞交DSUR
研發期間安全性更新報告（Development Safety Update Report，以下統稱：DSUR）的主要目的是對報告周期內收集到的與在研藥物（無論上市與否）相關的安全性信息進行全面深入的年度回顧和評估。
6.1 流程
按照2020版GCP要求，作為階段性的安全性匯總，申辦者需要將DSUR有關信息通報給所有參加臨床試驗的研究者及其所在臨床試驗機構、倫理委員會。
6.2 遞交內容和要求
6.2.1 DSUR摘要及結論信息
按照ICH E2F的建議，申辦者可以使用DSUR的執行概要進行遞交，並按相應要求補充遞交嚴重不良反應行列表，簡要說明DSUR報告周期內，獲得的有效性和安全性信息的任何變更及已經采取或將要采取的解決臨床研發項目中新出現的安全性問題的措施。
6.2.2 在倫理要求時提供完整DSUR信息
倫理委員會可以要求申辦者在遞交時提供完整的DSUR信息。
DSUR的具體撰寫與遞交要求，需參照ICH-E2F及CDE即將發布的《研發期間安全性更新報告要求及管理規定》，具體但不限於以下：
前言，包括報告周期和報告序列號
研究藥物 -作用機理 、治療分類 、適應癥 、 劑量 、 給藥途徑 、 劑型
研究的適應癥和人群
臨床試驗的涵蓋範圍
簡要說明並解釋 DSUR中未包含的信息，對單個研究藥物遞交多個 DSUR的理由 （如適用）
受試者累計暴露的預估
上市狀態（全球範圍內）
整體安全性評估的摘要
重要風險的摘要
包括研究者手冊重大改動在內的出於安全性考慮而采取的行動
結論，風險獲益相關的結論
6.2.3 DSUR中揭盲信息的處理
申辦者在向藥監部門遞交DSUR時，行列表中可疑藥品壹欄中可能包含破盲後的試驗用藥品信息。而針對研究者生成嚴重不良反應行列表時，應註意隱去盲底信息。確保研究者始終在盲態狀態查看安全性信息。
6.3 時限
應當參照ICH-E2F及CDE即將發布的《研發期間安全性更新報告要求及管理規定》進行年度報告遞交，原則上報告周期不超過壹年。
第七章 信息化管理建議
若研究者、臨床試驗機構和倫理委員會采用信息化系統進行安全性信息管理，應保證信息化系統具備以下功能：安全性信息的上傳和接收、安全性信息審閱、風險預警、倫理審查、痕跡記錄。如果信息化系統能與申辦者的藥物警戒系統實現對接，進行安全性信息的交互，則將進壹步提升安全性信息的管理效率。
7.1 安全性信息的上傳
研究者能夠在線填寫SAE報告的部分或全部信息，或將填寫好的SAE報告上傳至系統中。
如無特殊規定，研究者能夠使用標準化SAE模板進行報告填寫，以保證安全性信息的充分完整。
完成上傳後，研究者可以通過系統向申辦者發送SAE報告，系統自動提示報告發送的時限。
7.2 安全性信息的接收
研究者及其所在臨床試驗機構和倫理委員會可以接收來自申辦者的SUSAR報告，並簽收閱讀，保留簽收記錄。
7.3 安全性信息審閱
臨床試驗機構和倫理委員會可以通過系統審閱所有SUSAR報告的列表以及每壹例報告的具體詳情。系統需要能夠呈現本中心每壹個研究項目的SUSAR事件列表，列表字段包含以下信息：
報告概要：受試者編號、研究藥物、不良事件名稱
管理信息：區別本中心及非本中心的SUSAR報告
臨床試驗機構和倫理委員會可以通過列表打開對應的報告表信息，進行單例SUSAR報告的審查，並積累審查意見。
7.4 電子信息存儲傳輸的合規性
報告的傳輸及存儲過程要實現加密，確保數據安全。
7.5 統計分析與風險預警
信息化系統應當能對各臨床試驗項目中的安全性數據進行統計，並給出分析結果、風險預警，如：統計出每壹個項目中的各類SUSAR報告的數量（SOC-PT），也可以統計本中心涉及的所有項目的SUSAR報告的情況，從而可以提示關註有風險的項目與藥物。具體的預警方式可以為：當關註的事件數量達到設定的要求（如：事件數量、發生頻率）時，系統即觸發預警信號，可通過發出郵件、短信等方式進行預警，幫助及時評估試驗風險和受試者安全性。
7.6 倫理審查
信息化系統應當具備輔助倫理委員會進行審查、提升效率的功能。
如通過統計分析與風險預警，系統識別出某壹臨床試驗的方案或操作流程需要評估、甚至改變，系統可以完成安全性信息的整理、倫理審查會議的計劃、安排、紀要、總結等任務。
7.7 稽查軌跡
信息系統需要全面符合GCP對於信息化系統的要求，尤其是在電子記錄與電子簽名上符合相關法規要求，按生產自動化管理規範（Good Automated Manufacturing Practice，GAMP） 5 完成系統的驗證。系統能夠記錄遞交痕跡，包括研究者及其所在臨床試驗機構的簽收記錄。同時，系統能夠記錄所有在系統中的操作記錄，形成完整的數據、證據鏈條，並最終保證研究者及申辦者合規性。
參考資料：
1.《藥物臨床試驗質量管理規範》,2020,國家藥品監督管理局、國家衛生健康委員會
2. ICH E6 （R2）Good Clinical Practice,2016,ICH
3. ICH 《E2B（R2）安全性消息處理和個例安全性報告技術規範》,2018, 國家藥品監督管理局
4.《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》,2018,國家藥品監督管理局
5.藥品審評中心發布《關於藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》有關事項的通知, 2018, 國家藥品監督管理局藥品審評中心
6.ICH E2F Development safety update report,2011,ICH
7.ICH E2A Clinical Safety Data Management:Definitions and Expedited Reporting, 1994, ICH
8.Guidance for Clinical Investigators, Sponsors, and IRBs. Adverse Event Reporting to IRBs — Improving Human Subject Protection, 2009, FDA
9. 《幹細胞臨床研究管理辦法(試行)》,2015, 國家衛生和計劃生育委員會、國家食品藥品監督管理總局
10.《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)》(征求意見稿), 2019, 國家衛生健康委員會
附件壹：SAE/SUSAR報告模板