gān lín zhī
2 英文參考heparin
3 概述肝磷脂（肝磷脂）是壹種黏多糖硫酸酯，其相對分子量為6000～20 000。低分子肝磷脂是普通肝磷脂經過物理分離法，化學裂解法與合成法等使標準肝磷脂解聚而成。主要用於防治血栓形成和栓塞，治療各種原因的彌散性血管內凝血（DIC）以及其他體內外抗凝血，如心肌梗死及肺、腦、外周血管栓塞，體外循環等。肝磷脂在體內、體外都具有很強的抗凝作用，主要阻滯激活凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，阻滯凝血酶原形成凝血酶以及阻滯血小板凝集等，達到抗凝作用。
低分子量肝磷脂相對分子量為3000～7000，在肝磷脂輔因子和抗凝血酶Ⅲ的介導下，可抑制凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa，與抗凝血酶Ⅲ有強親和性，通過內皮細胞介導作用，促進組織纖溶酶原激活物和前列環素樣物質釋放，增強纖溶活性。用藥量過量易導致出血。
4 肝磷脂說明書 4.1 藥品名稱肝磷脂
4.2 英文名稱
Heparin
4.3 肝磷脂的別名肝磷脂鈉 ；肝素；Hepathrom；Lipohepin；Panheparin；Hepsal
4.4 分類循環系統藥物 > 抗血栓藥物 > 抗凝劑
4.5 劑型註射液：每支2ml（100U），2ml（500U），2ml（1000U），2ml（5000U），2ml（12500U）。
4.6 肝磷脂的藥理作用肝磷脂可抑制凝血酶原激酶的形成。抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是壹種絲氨酸蛋白酶抑制劑，能滅活有絲氨酸蛋白酶活性的凝血因子（如凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa）。肝磷脂與ATⅢ的δ氨基賴氨酸殘基結合成復合物，加速其對凝血因子的滅活作用，從而抑制凝血酶原激酶的形成；並能對抗已形成的凝血酶原激酶的作用。幹擾凝血酶的作用。小劑量肝磷脂與ATⅢ結合後使ATⅢ的反應部位（精氨酸殘基）更易與凝血酶的活性中心（絲氨酸殘基）結合成穩定的凝血酶抗凝血酶復合物，從而滅活凝血酶，抑制纖維蛋白原轉變為纖維蛋白。幹擾凝血酶對凝血因子ⅩⅢ的激活，影響交聯纖維蛋白的形成，阻止凝血酶對凝血因子Ⅷ和Ⅴ的正常激活。防止血小板的聚集和破壞/肝磷脂能阻抑血小板的黏附和聚集，從而防止血小板崩解而釋放出血小板第3因子及5羥色胺。肝磷脂的抗凝作用與其分子中具有強陰電荷的硫酸根有關。當硫酸基團被水解或被帶有強陽電荷的魚精蛋白中和後，立即失去抗凝活力。
4.7 肝磷脂的藥代動力學肝磷脂口服不吸收，皮下、肌內或靜脈註射均吸收良好，吸收後分布於血細胞和血漿中，部分可彌散到血管外組織間隙。其靜脈註射後能與血漿低密度脂蛋白高度結合成復合物，也可與球蛋白及纖維蛋白原結合，由單核吞噬細胞系統攝取到肝內代謝，經肝內肝磷脂酶作用，部分分解為尿肝磷脂。肝磷脂靜脈註射後半衰期為1～6h，平均1.5h。並與用量有相關性；按體重靜脈註射100U/kg、200U/kg或400U/kg，其半衰期分別為56、96、152min。慢性肝、腎功能不全及過度肥胖者，肝磷脂的代謝、排泄延遲，並有體內蓄積的可能。由於分子較大，肝磷脂不能通過胸膜和腹膜，也不能通過胎盤。血漿內肝磷脂濃度不受透析的影響。肝磷脂起效時間與給藥方式有關。直接靜脈註射可立即發揮最大抗凝效應，以後作用逐漸下降，3～4h後凝血時間恢復正常。壹次靜脈滴註給予負荷量可立即發揮抗凝效應，否則起效時間則取決於滴註速度。皮下註射壹般在20～60min內起效，且有個體差異。肝磷脂的代謝產物壹般為尿肝磷脂，經腎臟排泄，大量靜脈註射後其50%可以原形排出。
4.8 肝磷脂的適應證1.羊水栓塞、死胎綜合征、異型輸血反應、暴發性紫癜、膿毒血癥、中暑及轉移性癌腫；但對蛇咬傷所致DIC無效。
2.作為體外（如輸血、體外循環，血液透析，腹膜透析及血樣標本體外實驗等）抗凝劑。
3.有報道，肝磷脂能促進脂蛋白脂酶（清除因子）從組織釋放，後者再催化三酰甘油水解，從而清除血脂；還能增強抗凝血酶Ⅲ對血管舒緩素的抑制作用，因而可抑制遺傳性血管神經性水腫的急性發作。
4.9 肝磷脂的禁忌證1.不能控制的活動性出血。
2.有出血性疾病及凝血機制障礙（包括血友病、血小板減少性或血管性紫癜）的患者。
3.外傷或術後滲血。
4.先兆流產。
5.亞急性感染性心內膜炎。
6.胃、十二指腸潰瘍。
7.嚴重肝、腎功能不全。
8.黃疸。
9.重癥高血壓。
10.活動性結核。
11.內臟腫瘤。
4.10 註意事項1.（1）有過敏性疾病及哮喘病史；（2）口腔手術等易致出血的操作；（3）已口服足量的抗凝藥者；（4）月經量過多者；（5）妊娠及產後婦女（因妊娠最後3個月或產後，肝磷脂有增加母體出血的危險）。
2.藥物對老人的影響：60歲以上老年人（尤其是老年女性）對肝磷脂較為敏感，用藥期間容易出血，因此應減少用量，並加強隨訪。
3.藥物對檢驗值或診斷的影響：（1）肝磷脂可延長凝血酶原時原時間，使磺溴酞鈉（BSP）試驗瀦留時間增長而呈假陽性反應，導致T3、T4濃度增加，從而抑制垂體促甲狀腺激素的釋放；（2）肝磷脂用量達15000～20000U時，血清膽固醇濃度下降。
4.治療前宜測定全血凝固時間（試管法），壹期法測凝血酶原時原時間；治療期間應測定全血凝固時間（試管法）、血細胞比容，大便潛血試驗、尿潛血試驗及血小板計數等。
5.臨床上均按部分凝血活酶時間（APTT）調整肝磷脂用量。凝血時間要求保持在治療前的2～3倍，APTT為治療前的1.5～2.5倍，隨時調整肝磷脂用量及給藥間隔時間；治療第1天，應在每次用藥前觀察上述觀測值，以後每天測定數次，用維持量時則每天測定1次；對於老年人、高血壓及肝腎功能不全者，因其對肝磷脂反應敏感，更需註意監測。
6.需長期抗凝治療時，可在肝磷脂應用的同時，加用雙香豆素類口服抗凝，36～48h後停用肝磷脂，而後單獨用口服抗凝藥維持抗凝。
7.肝磷脂口服無效，可采用靜脈註射、靜脈滴註和深部皮下註射，壹般不主張肌內註射，因可導致註射部位血腫；皮下註射應深入脂肪層（如髂脊和腹部脂肪組織），註入部位需不斷更換，註射時不要移動針頭，註射處不宜搓揉，而需局部壓迫。
8.給藥期間應避免肌內註射其他藥物。
9.肝磷脂代謝迅速，輕微過量，停用即可；嚴重過量應用魚精蛋白緩慢靜脈註射予以中和，通常1mg魚精蛋白能中和100U的肝磷脂；如果肝磷脂註射後已超過30min，魚精蛋白用量需減半。
10.肝磷脂可幹擾凝血酶原時原時間的測定，因此必須在使用肝磷脂4h後重復該項試驗。
11.若血漿中ATⅢ降低，肝磷脂療效較差，需輸血漿或ATⅢ。
12.臨床上通常以小劑量肝磷脂作為預防血栓形成，而大劑量則作為治療血栓的劑量。
13.下列藥物與肝磷脂有配伍禁忌：硫酸阿米卡星，頭孢噻啶、頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢噻吩鈉、硫酸慶大黴黴素、卡那毒素、妥布黴素、乳糖酸紅黴素、萬古黴素、多黏菌素B、阿黴素、柔紅黴素、氫化可的松琥珀酸鈉、麻醉性鎮痛藥、氯丙嗪、異丙嗪等。
14.對肝磷脂反應過敏者應提高警惕，遇有過敏素質者，特別對豬肉、牛肉或其他動物蛋白過敏者，可先給予肝磷脂6～8mg作為測試量，如0.5h後無特殊反應，才可給予全量。
15.肝磷脂與溶栓藥物（如尿激酶等）不同，對已形成的血栓無溶解作用。
16.因肝磷脂容易導致眶內及顱內出血，在眼科及神經科手術時以及有出血性疾病患者，不宜作為預防用藥。
17.自發性出血傾向是肝磷脂過量使用的最主要危險。早期過量的表現有黏膜和傷口出血，刷牙時齒齦滲血，皮膚淤斑或紫癜、鼻出血。月經量過多等；嚴重時有內出血征象，表現為腹痛、腹脹、背痛、麻痹性腸梗性腸梗阻、咯血、嘔血、血尿、血便及持續性頭痛。
18.靜脈給藥時最好用微量輸液泵泵入，按100U/kg泵入，隨時測APTT以調整用量。
4.11 肝磷脂的不良反應壹種為輕型，血小皈計數常中度減少，不出現血栓或出血癥狀，壹般發生在用藥後2～4天，即使繼續應用，血小板數可自行恢復；另壹種為重癥，發生了肝磷脂依賴性的抗血小板抗體，血小板大量聚集而血中血小板顯著減少，壹般發生於用藥後第8天，少數可短至2天，如繼續應用可發生臟器栓塞。
4.12 肝磷脂的用法用量1.（1）深部皮下註射：①壹般用量：首次給藥5000～10000U，以後每8小時註射8000～10000U或每12小時註射15000～20000U，每天總量約30000～40000U。也有如下用法：首次給藥5000～10000U，以後每8～12小時註射。每天總量約12500～40000U。每天總量如控制在12500U，壹般不需測APTT，量大時需用APTT監測。②預防高危患者血栓形成（多為防止腹部手術後的深部靜脈血栓）：手術前2h先給藥5000U，以後每隔8～12小時給藥5000U，***7天。（2）靜脈註射：每次給藥5000～10000U，每4～6小時1次，或按體重每4小時給藥100U/kg，用氯化鈉註射劑稀釋。（3）靜脈滴註：每天給藥20000～40000U，加入1 000ml氯化鈉註射劑中持續滴註，但滴註前應先靜脈註射5000U作為首次劑量。
2.兒童：（1）靜脈註射：按體重首次給藥50U/kg，以後每4小時給藥50～100U。（2）靜脈滴註：按體重首次給藥50U/kg，以後每天按體表面積20000U/m2給藥，加入氯化鈉註射劑中緩慢滴註。
4.13 藥物相互作用1.甲巰咪唑（他巴唑）、丙硫氧嘧嘧啶等與肝磷脂有協同作用。
2.肝磷脂與香豆素及其衍生物合用，可導致嚴重的凝血因子Ⅸ缺乏而致出血。
3.肝磷脂與阿司匹林及非甾體類消炎鎮痛藥（包括甲芬那酸、水楊酸等）合用，能抑制血小板功能，及誘發胃腸道潰瘍出血。
4.肝磷脂與雙嘧達莫、右旋糖酐等合用，可抑制血小板功能。
5.肝磷脂與腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素等合用，易誘發胃腸道潰瘍出血。
6.其他如依他尼酸、組織纖溶酶原激活物（tPA）、尿激酶、鏈激酶等藥物與肝磷脂合用，有加重出血的危險。
4.14 專家點評肝磷脂系自豬的腸黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖鈉鹽，屬黏多糖類物質，通過激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）而發揮抗凝作用，對凝血過程的三個階段均有影響，在體內、外均有抗凝效果，可延長凝血時間、凝血酶原時原時間和凝血酶時時間。口服不吸收，皮下、肌內均吸收良好，靜脈註射後抗凝效果更佳。
5 肝磷脂中毒肝磷脂（肝磷脂）是壹種黏多糖硫酸酯，其相對分子量為6000～20 000。低分子肝磷脂是普通肝磷脂經過物理分離法，化學裂解法與合成法等使標準肝磷脂解聚而成。主要用於防治血栓形成和栓塞，治療各種原因的彌散性血管內凝血（DIC）以及其他體內外抗凝血，如心肌梗死及肺、腦、外周血管栓塞，體外循環等。
肝磷脂口服不吸收，靜脈註射後作用迅速，持續時間短，血漿半衰期1.5～2.5h，3～4h作用消失。當患者肝、腎功能不良時，在體內的留存時間延長。肝磷脂在體內、體外都具有很強的抗凝作用，主要阻滯激活凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，阻滯凝血酶原形成凝血酶以及阻滯血小板凝集等，達到抗凝作用。
低分子量肝磷脂相對分子量為3000～7000，在肝磷脂輔因子和抗凝血酶Ⅲ的介導下，可抑制凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa，與抗凝血酶Ⅲ有強親和性，通過內皮細胞介導作用，促進組織纖溶酶原激活物和前列環素樣物質釋放，增強纖溶活性。用藥量過量易導致出血。[1]
5.1 臨床表現應用劑量過大，可發生自發性出血，如皮膚、口腔及鼻黏膜、關節、內臟均可發生出血，大量出血可導致休克，甚至可發生腦、脊髓、腎上腺等重要器官出血。對肝磷脂過敏者，可出現急性鼻炎、嚴重哮喘、蕁麻疹、結膜炎、血管神經性水腫、發熱等，偶見過敏性休克。此外，部分病人尚可有血管痙攣性反應，表現為患肢疼痛、缺血或青紫；或有四肢感覺異常；全身血管痙攣、表皮淤血、頭痛、呼吸急促等癥狀。治療4個月以上時可有骨質疏松及自發性骨折。偶有脫發、肌註局部疼痛、脂肪萎縮、皮膚壞死。少數病人可有心律失常。極少數病人用肝磷脂後體內形成肝磷脂性的抗血小板抗體，由此可造成嚴重血小板缺乏癥而發生出血。[1]
5.2 實驗室檢查[1]
1.血小板減少。
2.凝血時間延長，可達20～30min。
3.凝血酶原時間延長，達正常2倍以上。
4.高鉀血癥。
5.3 診斷肝磷脂中毒的診斷要點為[1]：
1.病史：明確應用肝磷脂史。
2.具有肝磷脂中毒的臨床表現。
3.實驗室檢查證實。
5.4 治療肝磷脂中毒的治療要點為[2]：
1.出現中毒癥狀後立即停止用藥。