項目介紹：
由於酶作用的特異性強，反應條件溫和，安全性好，對環境汙染小，所以隨著人們對健康、環保要求的提高，微生物生產酶制劑將更需要發展，酶制劑工業大有可為。其主要使用領域約為食品 45%、洗滌劑 34%、紡織品 10%、造紙 3%、診斷藥品和其他 6%。這種制酶技術采用篩選得到的枯草芽孢桿菌，利用澱粉原料發酵生產澱粉酶、蛋白酶和半纖維素酶，菌種性能穩定，發酵活性高。發酵液可通過不同路徑的後提取工藝獲得不同含量的酶產品。可提供菌種和工廠設計及工藝技術。
項目類別：新工藝
技術成熟度：產業化
知識產權狀況：實用新型專利
服務方式：合作開發、技術轉讓、合作辦廠、技術服務、交鑰匙工程、其他
投入產出效益分析：可根據生產規模設定投資成本。
生產工藝
酵素是微生物生產的生物制品，其生產工藝是規模化生產技術應用過程，由發酵、提取、造粒三大工藝組成。
發酵
微生物通過 DNA 技術重組，成為特定酶制劑的高效生產菌。生產菌在丹麥批量生產並冷藏，使用前在實驗室進行擴大培養，然後連接到發酵車間的種子罐進行再次擴大培養，最後在擴大培養後進入發酵罐開始人工生產酶制劑。生產菌在大型不銹鋼發酵罐中獲得充足的養分和空氣，在最適宜的環境中快速生長，同時產生大量的生物酶。整個發酵過程由電腦自動控制完成，發酵所用原料以農產品為主，發酵全過程完全符合 GMP 要求。
提取
提取過程的主要任務是提取發酵液中的酶。這需要經過壹系列過濾和濃縮步驟。首先，將發酵液初步過濾成含有酶的澄清濾液，然後將濾液進壹步過濾，去除大量水分和小分子，制成酶濃縮物。如果需要，酶濃縮物還可以進壹步濃縮。對於以液體形式銷售的酶制劑產品，萃取過程的最後壹步是標準化和穩定化。整個提取生產過程完全符合 GMP 標準。
造粒
固體酶制劑（顆粒酶制劑）廣泛應用於洗衣和紡織行業。目前，諾維信中國采用先進的特殊流化床工藝，全自動控制生產固體顆粒產品。在流化床中，提取過程中產生的濃縮物以霧狀噴灑在載體表面，並通過熱空氣進行幹燥。在同壹過程中，除了酶層外，含酶顆粒上還包裹著另外兩層包膜，從而生產出自由流動、無塵、安全且易於使用的固體顆粒產品。
眾所周知，信息技術（IT）和生物技術是 21 世紀最具發展前景的兩大產業。信息技術發展迅速，已經滲透到社會生活的各個角落。有關信息技術的報道--多媒體、互聯網、信息全球化等，不僅頻頻出現在媒體上，而且與我們的日常生活息息相關。與信息技術的狂轟濫炸相比，生物技術似乎顯得平淡無奇。雖然基因、克隆、人類基因組計劃、生物多樣性等詞匯經常見諸報端，但似乎離我們的生活很遙遠。因此，也有專家評論說，20 世紀不是生物技術的世紀，而是生物工程蓄勢待發的世紀，21 世紀才是生物工程的世紀。克隆羊多利的誕生，人類基因組測序完成90%，歐美、日本等發達國家逐年加大對生物技術產業的投入，世界各大公司在生命科學產業的合並浪潮壹浪高過壹浪，這壹切都讓我們相信，21世紀的確是生物技術的時代。
生物化學工程（又稱生化工程或生物化工）是化學工程與生物技術相結合的產物。生化是生物技術的壹個重要分支。與傳統的化學工業相比，生物化學工業具有壹定的突出特點：主要以可再生資源為原料；②反應條件溫和，多為常溫、常壓，能耗低，選擇性好，生產過程效率高；③環境汙染少；④投資較小；⑤可生產目前無法生產或用化學方法較難生產的性能優良的產品。正因為這些特點，生物化工已成為化工領域的重點產業。
1.世界生化工業的現狀
生化工業發展至今已有半個多世紀，最早主要是抗生素的生產，然後是氨基酸發酵的工業化、勺激素的生物轉化、維生素的生物法生產、單細胞蛋白質的生產、澱粉糖的生產等。20 世紀 80 年代以來，隨著現代生物技術的興起，人們利用生化技術，通過重組微生物和大規模培養動植物細胞，生產藥用肽、蛋白質、疫苗、幹擾素等。此外，生化技術的應用已經涉及到人們生活的方方面面，包括農業生產、化工和輕工原料生產、醫藥衛生、食品、環境保護、資源和能源開發等領域。隨著生物工程技術的進步，生物化工的上遊技術以及化學工程、信息技術（IT）和生物信息學（bioinformatics）等學科技術的發展，生物化工將迎來又壹個新的發展時期。
生化產業經過50多年的發展，已經形成了完整的產業體系，整個產業也有了壹些新的發展。下面簡要介紹壹下生化產業的現狀。
1.1產業結構
由於生化產品種類多、涉及行業廣，從事生化產品的企業也較多。據報道，20世紀90年代中期，美國生化企業有：000多家，西歐有580多家，日本有300多家。近年來，雖然由於行業競爭日趨激烈，生化企業有較大幅度的減少，但與生命科學（主要指醫藥和農業生物技術）諸侯割據的局面相比，生化產業仍是百花齊放，百家爭鳴。既有諾華、傑利康等從事生命科學的全球性大公司，也有帝斯曼、諾和諾德等大型精細化工企業，當然也有專攻某壹領域的小公司，如 Altus 等。而且，隨著世界大公司紛紛把目光轉移到生命科學部分，生化產業百花齊放的局面在很長壹段時間內都不會改變。
1.2產品結構
傳統意義上的生化產業主要指抗生素（如青黴素等）、食品（如酒精、味精等）等行業，但目前已滲透到醫藥、保健、農業、環境、能源、材料等幾乎人們生活的方方面面。與此同時，生化產品也得到了極大的拓展：藥品有各種新型抗生素、幹擾素、胰島素、生長激素、各種生長因子、疫苗等；氨基酸和肽類有賴氨酸、天門冬氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、脯氨酸等、以及各種多肽；酶制劑有 160 多種，主要有糖酵解酶、澱粉酶、蛋白酶、脂肪酶、纖維素酶、青黴素、過氧化氫酶等；酶、過氧化氫酶、過氧化氫酶等；酶、過氧化氫酶等。酶、過氧化氫酶等；生物農藥有 Bt、春雷黴素、強力黴素、伊瓜黴素等；有機酸有檸檬酸、乳酸、蘋果酸、衣康酸、葫蘆巴酸、已酸、脂肪酸、戊二酸、亞麻酸、透明質酸等。還有微生物法 1、3、丙二醇、丙烯酰鄰苯二胺等。
目前，全球生化產品年銷售額在400億美元左右，年增長率約為7%～8%。從產品結構來看，生物化工領域生產規模範圍很廣，年市場需求量僅為公斤的幹擾素、促紅細胞生成素等高價產品（價格高達數萬美元/克）與年需求量超過萬噸的抗生素、酶制劑、食品和飼料添加劑、日用和農用生化產品等低價產品（部分價格低於：美元/克）幾乎平分秋色。高價產品市場占有率為 50%～60%，低價產品市場占有率為 40%～50%。而且，根據近年來生化產業的發展趨勢和人們對醫藥健康的重視程度，高價位產品的發展速度要高於低價位產品。
1.3技術水平
生物化工經過80年代的蓬勃發展，不僅整個行業的技術水平有了很大提高，而且許多新技術也得到了廣泛應用。
1.3.1發酵工程技術成效顯著
據估計，全球發酵產品市場為120～130億美元，其中抗生素占46%，氨基酸占16.3%，有機酸占13.2%，酶制劑占10%，其他占14.5%。發酵產品市場的增長與發酵技術的進步密不可分。現代生物技術的進步推動了發酵產業的發展，發酵產業的產量和純度都比過去有了很大提高。目前，世界上最大的串聯發酵裝置已達到75m＼，許多企業對發酵工藝進行了調整，從而降低了生產成本。例如，ADM（ArcherDanie1sMid1and）和嘉吉公司在20世紀90年代初對其發酵裝置進行改造，將生產過程中以碳水化合物為原料改為以玉米面為原料，從而降低了生產成本，ADM生產賴氨酸的成本比原來降低了壹半。
1.3.2酶工程技術取得重大進展
酶工程技術包括酶源開發、酶制劑生產、酶分離純化和固定化技術、酶反應器和酶應用等。目前，世界酶制劑從酶源開發到酶制劑應用已進入良性發展階段，各階段生產企業與用戶關系密切，合作廣泛。據悉，1998年全球工業酶制劑銷售額達13億美元，預計到2010年將增長到30億美元，年增長率為6.5%。其中，食用酶占40%，洗滌酶占33%，其他（主要是紡織、造紙和飼料酶）占27%。
1.3.3分離純化技術也有長足進步
影響生化產品價格的因素，首當其沖的是分離純化過程，它通常占生產成本的50%～70%，有的甚至高達90%。分離步驟耗時長，往往成為制約生產的 "瓶頸"。尋找經濟的分離和純化技術已成為生化領域的熱點。目前已大規模應用的分離純化技術包括：雙水相萃取、新型電泳分離、大規模制備色譜、膜分離等。已大規模應用的分離純化技術包括：雙水相萃取、新型電泳分離、大規模制備色譜、膜分離等。
1.3.4上遊技術廣泛應用於下遊生產
利用基因工程技術，不僅成倍提高酶的活力，而且可以克隆微生物生物酶基因，構建基因菌生產酶。利用基因工程，使各種澱粉酶、蛋白酶、纖維素酶、氨基酸合成途徑的關鍵酶得到改造、克隆，使酶的催化活性、酶的穩定性得到提高，氨基酸合成的代謝流程得以拓寬，產量增加。隨著基因重組技術的發展，被稱為第二代基因工程的蛋白質工程發展迅速，顯示出巨大的潛力和廣闊的前景。利用蛋白質工程，可以制備具有特定氨基酸序列、高級結構、理化性質和生理功能的新型蛋白質，可以定向改造酶的性能，從而制備新型生化產物。
1.3.5新技術在生化工業中也得到了極大的應用
例如，酶反應在超臨界液態下進行，大大降低了酶反應過程的傳質阻力，提高了酶反應速率。超臨界二氧化碳無毒、不可燃、化學性質溫和，易於與反應底物分離。利用超臨界二氧化碳替代有機溶劑進行酶反應具有很大的發展潛力。又如，微凝膠勺技術已廣泛應用於動物細胞的大規模培養、細胞和酶的固定化、蛋白質等物質的分離等方面。
2、世界生化產業發展趨勢
2.1產業結構
產業內和產業間的分工將越來越模糊，企業間的合作將越來越多。目前，許多從事醫藥、農業、環境和能源生產的企業都從事生化生產。特別是壹些從事傳統化工行業的生產企業，也紛紛涉足生物化工領域。如杜邦公司，長期以來主要從事有機化學品和高分子材料的生產，目前正加大對生物化工產品的開發力度，已開發成功生物法生產 1,3-丙二醇的工藝，並正在開發改性大腸桿菌法生產己二酸的工藝。帝斯曼以前主要從事抗菌素的生產，目前正在加大對生物化學品的投資。
由於生化產品的廣泛性，許多生化公司都有自己的專長，它們之間為商業利益而進行的合作也非常活躍。此外，隨著從事傳統產業的廠家的進入，由於技術和生產等方面的原因，他們與從事生物化工開發和生產的企業的合作也十分頻繁。這壹切使得生化產業的合作越來越廣泛。例如，美國杜邦公司與傑寧科爾公司合作開發用生物法生產 1,）丙二醇，進壹步生產 PTT 樹脂。荷蘭 Purac 公司與美國 Cagill 公司合資建設年產 340 萬 tL。乳酸裝置，並計劃進壹步發展到680萬V成，荷蘭DSM公司與美國Maxygen公司簽訂了為期三年的研究合同，利用Maxygen公司的
DNA重排和分子培養技術，開發用於7壹ADCA等青黴素生產的酶和菌種。
2.2產品結構
生化產品正向專業化、高科技含量、高附加值方向發展。傳統的低價產品受到冷落，而生化藥品、保健品、生化催化劑等高價產品備受青睞。許多企業為了追求更高的利潤，紛紛剝離低附加值產品。例如，日本武田藥品工業公司不再生產谷氨酸鈉（味精），轉而生產其他高附加值的調味品，如肌甘酸二鈉（IMP）和鳥苷酸二鈉（GwtP）。此外，生化公司還將涉足以前很少涉足的領域，如高分子材料和表面活性劑。預計未來它們的市場銷售額還將以8%的速度增長。
在氨基酸方面，雖然用於藥物合成的氨基酸數量相對較少，但其發展潛力卻很大。據報道，在500種主要藥物中，有18%含有氨基酸或其合成的衍生物。脯氨酸用於合成血管緊張素轉換酶（ACE），對苯甘氨酸和對羥基苯甘氨酸用於合成抗生素。此外，肽也是未來發展的重點之壹。肽是由 2 個以上氨基酸通過肽鍵形成的化合物，在臨床上廣泛用於治療癌癥、艾滋病和兔免疫系統功能低下、對傳統抗生素產生抗體的感染以及疫苗。全球合成多肽原藥的產量約為 100 千克，但銷售額卻高達 250 萬至 3 億美元，而制劑的銷售額則高達 25 億至 30 億美元。肽類藥物的需求年增長率在10%以上。
碳水化合物，碳水化合物的臨床應用受到越來越多的關註。然而，用於臨床的碳水化合物具有復雜的結構，如壹對單糖有多達22種不同的化學鍵。因此，用化學方法合成復雜的碳水化合物比較困難，難以實現工業化，而用酶法合成則是壹條切實可行的途徑。
作為生化催化劑的酶，也將是今後發展的重點。1997年，生化催化劑的銷售額約為1.3億美元，在過去的3～5年中，年增長率為8%～9%，預計今後3～5年，也將以同樣的速度增長。生化催化劑主要用於手性藥物的合成。目前，手性藥物已成為國際新藥研發的新方向之壹。
1997年世界手性藥物制劑市場達879億美元，占藥物市場的28.3%，到2000年將達到900億美元。在今後25年內，約有壹半的手性藥物要通過生化催化合成，因此，生化催化劑無論從需求量和需求種類來看，都有很大的發展潛力。
生化表面活性劑由於具有無毒、生物降解性好等優點，未來有可能成為表面活性劑的升級換代產品，但目前仍處於探索階段。
生物化學品在高分子材料、特種化學品、生物芯片、環境保護等方面也將有很大的發展潛力。
2.3技術水平
不斷提高菌種活力、發酵水平、生化反應過程、分離純化水平，仍是生物化工的課題。
在菌種開發方面，自20世紀70年代以來從自然界中篩選菌種，以獲得新的代謝產物為契機，通過適當改變已知菌種的代謝特性來生產新產品，大大減少了已知菌種的使用量。例如，日本的協和發酵公司就成功地將生產谷氨酸的菌株改為生產色氨酸。
在生化反應器方面，反應器放大壹直是個難題。因此，利用計算機技術將整個生化反應過程數字化，從而優化反應過程是未來的發展方向之壹。
在分離純化方面，親和層析技術受到了廣泛重視，有人開發了壹套完善的專家系統軟件包，可以在幾分鐘內將分離方法和分離物體系的先後順序告知對方，從而根據所需產品進行取舍。
此外，在生化過程的在線檢測和控制方面，采用生物傳感器和計算機監控，仍是未來的發展方向。
在酶催化反應方面，將在有機溶劑中發展。
生物上遊技術的發展將對生物化工產生深遠的影響。人們對從病毒、細菌、植物、動物到人類基因組的順序確定工作十分重視，並在此基礎上形成了許多基因產品壹哄而上，盲目上馬，遍地開花，最終形成惡性競爭，許多企業破產倒閉。在競爭中生存下來的企業，更是元氣大傷，難以進壹步組織技術改造。例如，僅江蘇省停產的發酵生產線就達數百條。此外，行業內企業生產水平參差不齊，企業技術裝備水平達到20世紀80年代後國際先進水平的僅占20%至30%，大部分處於20世紀60年代至70年代水平。
二是產品結構不合理，品種單壹，低檔產品重復生產，不能滿足需求。我國高檔醫藥生化產品如激素、生長因子、幹擾素、藥用肽等，有的產量很小，有的不生產，因此每年都需要進口。
三是在生產技術、工藝、設備上，上下遊技術不配套，產品收率低。雖然某些產品如檸檬酸、乳酸等發酵水平較高，但大部分產品收率低於國外，酶制劑的活力也明顯低於國外，生化反應器和分離純化技術更是落後國外15至20年。每年都要花費大量資金從國外進口生物反應器、細胞破碎機、分離純化設備和分離介質、生物傳感器和計算機監控設備等。
四是部分產品投入產出比高達15/=以上，造成嚴重的資源浪費和環境汙染。
五是基礎研究薄弱，技術創新能力不強，企業的技術開發、技術消化吸收能力差，生產發展大多依靠傳統的粗放型、粗放型擴大投資的增長模式，效益低下，市場競爭力不強。
3.2建議針對我國生化產業存在的問題，筆者有以下建議：
3.2.1擴大經濟規模，提高競爭力鼓勵建設大型生化企業集團，使其集科研、開發、生產、銷售幹壹體。特別是要培育壹批科技創新型企業。同時，還要鼓勵在某些方面進行技術創新的小型生化企業的發展，淘汰壹批生產規模小、生產技術落後、沒有市場競爭力的企業，從整體上優化我國的生化產業結構。
3.2.2 調整產品結構，發展高檔產品，如高檔醫藥生化產品、功能性食品及添加劑（主要是低熱量、低膽固醇、低脂肪、提高免疫功能、消炎、抗癌產品）、生化催化劑等。此外，還要開發許多精細化工產品和化學方法無法生產或很難生產的產品，如微生物多糖、生物色素、工業酶制劑、甜味劑、表面活性劑、高分子材料等。
3.2.3在生化生產基因組學中節約有限資源，加強環境保護。近年來又在信息科學（informatics）的基礎上建立了生物信息學（bioinformatics）。信息學的內容包括信息科學十生物技術十生物工程十生物動力學等綜合信息系統。可以預見，基因組學和生物信息學在生化領域的商業應用前景極為廣闊。
此外，其他行業的新技術，如分子蒸餾技術、組合化學（combinatoricalchemistry）等，也將在生物化工領域得到應用。
3.1發展現狀
我國生化產業經過長期的發展，已有壹定的基礎。特別是改革開放以後，生物化工的發展進入了壹個新的階段。目前，生化產品還涉及醫藥、保健、農藥、食品飼料、有機酸等多個方面。
在醫藥方面，抗生素得到了迅速發展，1998年我國抗生素產量達到33486h，青黴素產量居世界第壹。其他生化藥品中，幹擾素、白細胞介素初步形成產業化規模。2、乙肝工程疫苗。
農藥方面，生物農藥品種達12個，主要有蘇雲金桿菌、井岡黴素、紅黴素等。其中，井岡黴素產量居世界首位。
在食品和飼料方面，作為三大發酵產品的味精、檸檬酸、酶的產量也有較大增長/1998年味精產量由1990年的2230萬噸增加到5640萬噸檸檬酸產量由1990年的613萬噸增加到5640萬噸酶產量由1990年的850萬噸增加到24萬噸酵母和澱粉糖產量也有較大增長。澱粉糖產量也大幅增加。我國味精產量和消費量均居世界第壹位，檸檬酸產量和出口量也居世界第壹位。此外，1998年乳酸產量在150萬t左右，賴氨酸產量在2萬t左右，蘋果酸產量在6000t左右。
在有機酸方面，衣康酸產量達5000 b我國開發的生物法長鏈二元酸工藝在世界上處於領先地位，生產能力超過500Va，並有多家企業有建設長鏈二元酸生產廠的意向。多家企業有意建設長鏈二元酸生產裝置。
在保健品方面，我國已經能夠用生物法生產多種氨基酸、維生素和核酸。此外，我國生物法生產丙烯基鄰苯二甲酰胺的能力達到2萬V山與日本並列世界第壹。
但與發達國家相比，我國生化產業還存在不少問題：
壹是我國生化產業主要是醫藥、輕工、食品行業。壹些企業對生化產品大多屬於精細化工產品的事實認識不足，加之行業規範化程度也不夠，導致在工藝流程上，應選擇合適的原料，降低成本消耗，並加強廢棄物處理，減少環境汙染。
3.2.4提高生產技術水平，特別是下遊技術水平由於我國生物技術上遊技術水平與國外僅相差3～5年，而下遊技術水平比國外相差15年以上，應改造傳統的發酵法產品生產技術，不斷提高發酵法產品生產技術水平，發展生物反應器，提高我國生化產品分離純化技術。首先應將大規模開發生化設備提上議事日程。此外，還應積極采用微生物法代替化學法，開發基礎化工新產品的工業化生產技術。
3.2.5 加強產學研結合，註重上下遊結合 國內生化技術力量分散，為實現優勢互補，應加強產學研結合。此外，生化產品生產過程中遇到的很多問題，都是由於上下遊結合不夠緊密，影響了技術經濟指標。因此，在人力、財力的投入上應考慮上下遊的結合，以加快生物化工產業的發展。
3.2.6 提高從業人員素質 生化產業是高新技術產業，從業人員的素質尤為重要。我國目前從事生化產品生產的大多是傳統化工行業的從業人員，業務水平還比較低，加強人才培養，提高生化行業從業人員的素質是十分必要的。
3.2.7加強知識產權保護長期以來，我國在生化領域的知識產權保護力度不夠，挫傷了科研開發人員的積極性，造成大量人才流失。加強知識產權保護，不僅可以激勵國內科研開發人才，還可以吸納大量在國外發展的科研人員回國發展，從而加快我國生化產業的發展。