如何選擇溶栓藥物和用藥方案

1 溶栓藥物的分類急性ST 段擡高型心肌梗死（STEMI）的溶栓治療藥物可據其上市的先後和藥物的特點分為三代。1.1 第壹代溶栓藥物（非特異性纖溶酶原激活劑）不具有纖維蛋白特異性，可導致系統性纖維蛋白（原）降解，易出現出血並發癥，血管開通率偏低。主要產品包括尿激酶（UK）和鏈激酶（SK）。UK 無抗原性和過敏反應。SK 有壹定抗原性，健康人群中多數可檢測出SK 抗體，臨床應用時需要有壹個負荷劑量來中和體內抗體，余藥才能發揮作用，劑量較難掌握，有時可引起過敏反應。1.2 第二代溶栓藥物（特異性纖溶酶原激活劑）組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）：目前臨床上應用的阿替普酶（rt-PA）是用基因工程技術制備的重組t-PA.對纖維蛋白具有特異性的親和力，故可選擇性地激活血凝塊中的纖溶酶原，使阿替普酶具有較強的局部溶栓作用。阿替普酶無抗原性，但由於半衰期短，需要持續靜脈給藥。乙酰化纖溶酶原- 鏈激酶激活劑復合物（APSAC）：是人工制備的乙酰化纖溶酶原和鏈激酶的復合物，雖然鏈激酶沒有纖維蛋白特異性，但復合物中的纖溶酶原能夠選擇性地與纖維蛋白結合，因此APSAC 可發揮局部溶栓作用而不產生全身纖溶亢進，臨床出血較少。單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（scu-PA）：亦稱前尿激酶，與纖溶酶原具有很強的親和力，而纖溶酶原對纖維蛋白具有高度親和力，scu-PA通過纖溶酶原間接獲得纖維蛋白特異性，scu-PA無抗原性，無過敏反應。1.3 第三代溶栓藥物（阿替普酶突變體）替奈普酶（TNK-tPA）：是t-PA 的突變體，血漿清除呈雙相性，起初半衰期為20 ～ 24 min，終末半衰期為90 ～ 130 min，臨床上可單次靜脈推註給藥。TNK-tPA 對纖維蛋白特異性較t-PA 強，對血凝塊有較強的親和力，拮抗纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）的能力也較tPA 強。瑞替普酶（reteplase，r-PA）：也是t-PA 的突變體，通過重組DNA 技術獲得，結構改變的瑞替普酶繼續保留了較強的纖維蛋白選擇性溶栓作用，同時與肝臟上清除受體結合力降低，血漿半衰期顯著延長（約11 ～ 16 min），可通過靜脈推註直接給藥，使用更方便。t-PA 與血栓結合較緊密，而瑞替普酶與血栓結合相對松散，該特點明顯提高了瑞替普酶對血凝塊的穿透力，增強了其溶栓能力。瑞替普酶是目前國內上市的唯壹第三代溶栓藥物。2 溶栓藥物的選擇和用藥方案目前國內上市的溶栓藥物有尿激酶、鏈激酶、阿替普酶和瑞替普酶。國產尿激酶型纖溶酶原激活劑正在進行臨床試驗。2.1 尿激酶盡管價格較低，但其再通率（尤為TIMI 3 級血流率）均明顯低於阿替普酶和瑞替普酶，且出血並發癥發生率較高，在美國已於2005 年退市，國內仍在應用。用藥方案：尿激酶150 萬單位（每千克體重2.2 萬單位）溶於100 ml 註射用水，30 ～ 60 min 內靜脈滴入。溶栓開始後12 h，皮下註射普通肝素7500 IU 或低分子量肝素，之後每12h 皮下註射壹次，***3 ～ 5 天。2.2 鏈激酶由於再通率不高於尿激酶，並可能引起過敏反應，且價格較高，臨床應用較少。用藥方案：150 萬單位，30 ～ 60 min 靜脈滴註。2.3 阿替普酶在國內第二代溶栓藥物中臨床最常用、循證醫學證據最多，其90 min 再通率和出血並發癥及死亡率與第三代溶栓藥無明顯差異，是目前臨床應用經驗較多，療效較滿意的溶栓藥。用藥方案：應根據體重調整用量，以進壹步減少出血並發癥。（1）90 min 加速給藥法：為最常用的標準方法。對於發病後6 h 內的患者，先予15 mg靜脈推註，其後30 min 內靜脈滴註50 mg，剩余35 mg 在60 min 內靜脈滴註，最大劑量達100 mg.體重在65 kg 以下的患者，給藥總劑量應按體重調整，15 mg 靜脈推註，然後按0.75 mg/kg 體重在30 min 內靜脈滴註（最大劑量50 mg），剩余的按0.5 mg/kg 體重在60 min 內靜脈滴註（最大劑量35 mg）。（2）3 h 給藥法：對於發病後6 ～ 12 h 內接受治療的患者，先予10 mg 靜脈推註，其後1 h內靜脈滴註50 mg，剩余的按10 mg/30 min 速度靜脈滴註，3 h 內用完，最大劑量達100 mg.體重在65 kg 以下患者，給藥總劑量不應超過1.5 mg/kg 體重。（3）50 mg 給藥法：TUCC 研究為直接對照的小樣本研究，比較了阿替普酶90 min 內50 mg 給藥方法（8 mg 靜脈推註，隨後42 mg 90 min 內靜脈滴註）與尿激酶（150 萬單位）30 min 給藥的效果。結果顯示，阿替普酶組的再通率明顯較高，但其TIMI 3 級血流率僅有48%，遜於100 mg 研究中的TIMI 3 級血流率。目前尚無阿替普酶50 mg 與100 mg 直接比較的前瞻性隨機對照研究。根據我們的經驗，在發病時間較短（最好3 h 以內）並且體重較輕（60 ～65 kg 以下）的患者中，50 mg 給藥法也可獲得滿意的療效。2.4 瑞替普酶國際上及國內均有瑞替普酶與阿替普酶（加速給藥法）的臨床對照研究，結果顯示，兩者90 min 再通率及安全性總體相當。但瑞替普酶組60 min 的再通率為50.9%，優於阿替普酶組的39.3%（P ＜ 0.05）。溶栓後35 天的隨訪期間，瑞替普酶組死亡率和腦出血發生率均較阿替普酶組略高，但無統計學差異。並且由於瑞替普酶應用相對方便，故更適合於院前溶栓。用藥方案：瑞替普酶10 MU 溶於5 ～ 10 ml 註射用水，靜脈推註時間大於2 min，30 min後重復上述劑量。3 輔助藥物治療3.1 抗血小板藥物（1）阿司匹林：所有STEMI 患者，只要沒有禁忌證，立即嚼服阿司匹林300 mg，此後應當長期服用阿司匹林，75 ～ 160 mg/d.（2）氯吡格雷：首劑300 mg 負荷量，此後75 mg/d，治療1 年。（3）血小板糖蛋白 Ⅱ b/ Ⅲ a 抑制劑（GPI）：臨床研究顯示，GPI 與溶栓聯合沒有降低病死率。尤其對75 歲以上的患者，因為出血風險明顯增加，不建議藥物溶栓與GPI 聯合。3.2 抗凝治療（1）普通肝素：阿替普酶、瑞替普酶均為肝素依賴型溶栓藥物，溶栓前給予沖擊量60 U/kg（最大量 4000 U），溶栓後給予每小時12 U/kg（最大量1000 U/h），將活化部分凝血活酶時間（APTT）調整至50 ～ 70 s，持續48 h。（2）低分子量肝素：與普通肝素比較，低分子量肝素用藥方便，無需監測。ExTRACTTIMI 25 研究為低分子量肝素與多種溶栓藥物（鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶）聯合應用提供了證據。例如，依諾肝素首先給予負荷劑量30 mg 靜脈註射，隨後1 mg/kg 皮下註射，每天兩次；年齡＞ 75 歲或腎功能不全的患者，不給負荷劑量，依諾肝素減少劑量至0.75 mg/kg，每天兩次。嚴重腎功能不全（肌酐清除率小於30 ml/min）的患者，減量至1.0 mg/kg，每天1 次，或改用靜脈普通肝素。