與鹽酸纈更昔洛韋片的藥物相互作用在原位大鼠小腸的滲透性模型研究表明，纈更昔洛韋與伐昔洛韋，去羥肌苷，奈非那韋，環孢菌素，奧美拉唑和嗎替麥考酚酯沒有相互作用。鹽酸纈更昔洛韋片被代謝成為更昔洛韋，因此服用鹽酸纈更昔洛韋片時也會出現與更昔洛韋相關的藥物相互作用。與更昔洛韋相關的藥物相互作用更昔洛韋的血漿蛋白結合率僅約為1～2%，所以不會出現競爭蛋白結合位點的相互作用。亞胺培南-西司他丁（泰能）合用更昔洛韋和亞胺培南-西司他丁有發生驚厥的報道。這兩種藥不應該合用，除非可能獲得的益處遠超過潛在的危險性（參見註意事項）。丙磺舒丙磺舒和口服更昔洛韋合用將導致腎臟對更昔洛韋的清除率有統計學意義的顯著下降（20%），使機體對藥物暴露顯著增加（40%）。這些變化的作用機制為競爭性的腎小管分泌。因此對合用鹽酸纈更昔洛韋片和丙磺舒的患者密切監測更昔洛韋的毒性。齊多夫定當口服更昔洛韋的患者合用齊多夫定時，齊多夫定的藥時曲線下面積（AUC）稍有增加（17%），但有統計學意義。而且合用兩藥有使更昔洛韋血濃度降低的趨勢，雖然無顯著統計學意義。然而，由於齊多夫定和更昔洛韋都可能引起中性粒細胞減少和貧血，有些患者可能不能耐受這兩種藥全量合用（參見註意事項）。地丹諾辛當合用更昔洛韋（無論是靜脈還是口服）時發現地丹諾辛的血漿濃度升高。更昔洛韋的口服劑量每日為3g 和6g 時，觀察到地丹諾辛的藥時曲線下面積（AUC）升高84～124%；同樣更昔洛韋的靜脈用藥劑量為5 和10mg/kg/天時，觀察到地丹諾辛的藥時曲線下面積升高38～67%。這種升高不能以腎小管的競爭性分泌解釋，因為地丹諾辛分泌的百分比也升高了。這種升高可能由於生物利用度升高或是由於代謝降低。更昔洛韋的血藥濃度變化無顯著臨床意義。然而由於兩藥合用時地丹諾辛的血漿濃度升高，應密切監測患者地丹諾辛的毒性（參見註意事項）。嗎替麥考酚酯基於單次口服推薦劑量的嗎替麥考酚酯（MMF）和靜脈應用更昔洛韋的研究結果，以及已知的腎功能不全對MMF和更昔洛韋藥代動力學的影響，推測合用這兩種藥（有可能競爭腎小管分泌）會導致黴酚酸的葡糖酚酸（MPAG）濃度和更昔洛韋的濃度升高。推測黴酚酸（MPA）的藥代動力學沒有大的改變，因此MMF 的劑量不需要調整。腎功能不全的患者如果合用MMF和更昔洛韋時，應觀察更昔洛韋的推薦劑量，並密切監測患者。紮西他濱紮西他濱使口服更昔洛韋的藥時曲線下面積 AUC0-8 增加13%，評估的其他藥代動力學參數無統計學顯著變化。此外，合用口服更昔洛韋時雖然紮西他濱的清除速率常數稍有增加，但藥代動力學特點在臨床上無相關的顯著變化。司他夫定當合用司他夫定和口服更昔洛韋時沒有發現藥代動力學參數有顯著的相互作用。甲氧芐啶甲氧芐啶使口服更昔洛韋的腎清除率降低 16.3%，有統計學顯著意義，並相應的使終末清除率顯著下降和半衰期延長15%。然而這些變化在臨床上未必有顯著意義，因為AUC0-8 和Cmax不受影響。甲氧芐啶與更昔洛韋合用時，甲氧芐啶的藥代動力學參數中唯壹有統計學顯著變化的是谷濃度Cmin 增加12%。然而這壹變化未必有臨床意義，無需調整劑量。環孢黴素通過比較環孢黴素的谷濃度，沒有證據表明更昔洛韋的使用影響環孢黴素的藥代動力學參數。然而，有證據表明在開始更昔洛韋治療後最大血清肌酐值升高。其他可能的藥物相互作用當更昔洛韋與其他已知有骨髓抑制作用的藥物或跟腎功能不全有關的藥物（如氨苯碸，戊烷脒，氟胞嘧啶，長春新堿，長春花堿，阿黴素，二性黴素B，核苷類似物和羥基脲）合用時，毒性可能會增加。因此，只有在益處遠大於危險性時才考慮更昔洛韋和這些藥物合用（參見註意事項）。