文章來源：《中國畜牧獸醫學報》：畜牧獸醫 更新時間：2004-3-23 點擊數：
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陳如明，陳國柱
（濟南軍區聯合後勤部軍事醫學研究所，山東 濟南 250014）
摘要：瘋牛病自發現以來，迅速從英國蔓延到整個歐洲，最近又蔓延到亞洲的壹些國家。科學家發現，它可能傳染給人類，使人感染新型克雅氏病目前對瘋牛病的研究已取得突破性進展。本文概述了瘋牛病的流行病學、病因、瘋牛病與克雅氏病的相關性以及有待探討的問題。
關鍵詞：瘋牛病；流行病學；去瘤病毒；克雅氏病
中圖分類號：S858.23 文獻標識碼：A 文章編號：2012-07-05S858.23 文獻標識碼：AA 文章編號：0529-5130（2004）02-004l-04
瘋牛病是牛海綿狀腦病（BSE）的俗稱。首例瘋牛病於 1986 年 11 月在英國發現，在短短幾年內就從英國蔓延到包括法國和德國在內的整個西歐，然後在 20 世紀 90 年代蔓延到整個歐洲。最近，它又蔓延到亞洲，日本和韓國已確診四例瘋牛病病例和幾例由瘋牛病引起的 "瘋牛 "病例[1]。科學家研究表明，動物中的傳染性海綿狀腦病（TSE）具有相似的傳染源，****，病原體相同，其傳播媒介是食物[2]。它不僅可以在牛身上傳播，還可能感染人類，形成壹種新的克雅氏病（CID）[3,4]。本文將介紹瘋牛病的流行病學。本文將對瘋牛病的流行病學、發病機制、瘋牛病與克雅氏病的相關性及其他研究進展和有待探討的問題作簡要介紹。
1流行病學研究
1.1流行病學現狀
瘋牛病主要流行於歐洲，最近在亞洲少數國家也有發生。受瘋牛病牽連的國家有100多個，而明確有瘋牛病的國家就壹個，其中包括我國衛生部和國家出入境檢驗檢疫局明令禁止進口帶有瘋牛病疫情產品的國家，如英國、法國、德國、愛爾蘭、瑞士、比利時、盧森堡、荷蘭、葡萄牙、西班牙、丹麥、芬蘭。意大利、列支敦士登、奧地利、波蘭、斯洛伐克、阿曼、日本等國。因此，瘋牛病實際上已成為壹種特殊的世界性傳染病，比艾滋病之後的艾滋病更難制服。加拿大農業部長範克裏夫宣布，2003 年 5 月 20 日，在加拿大西部範貝塔以北費恩韋爾的壹個家庭農場中，壹頭 8 歲的奶牛被發現患有瘋牛病。這壹消息震驚了加拿大全國，世界上許多國家宣布暫停進口加拿大牛肉。這對尚未完全走出非典疫情陰影的加拿大來說，又是壹次沈重的打擊。消息發布當天，美國當局立即宣布暫時禁止從加拿大進口牛肉。隨後，日本、墨西哥、澳大利亞、新西蘭、韓國、中國香港等國家和地區也相繼宣布暫時停止進口加拿大牛肉。這無疑將給加拿大的畜牧業和食品業帶來巨大的經濟損失。
最近，瘋牛病（BSD）在美國又有擡頭之勢[5,6]。據報道，2003年12月12日，美國西北部的華盛頓州宣布，在該州發現了壹頭有瘋牛病癥狀的牛，26日，該病例被正式診斷為瘋牛病。最近報告的基因檢測結果表明，這例瘋牛病牛來自加拿大。這頭 "瘋狂 "的奶牛讓美國上下不安，不僅其國內消費市場的前景難以預測，而且許多國家已經對美國牛肉關上了大門。作為進口美國牛肉最多的三個國家，日本、韓國、墨西哥24口迅速做出反應，宣布停止從美國進口牛肉及相關產品。做出同樣決定的國家包括新加坡、馬來西亞、泰國、俄羅斯、烏克蘭、南非、澳大利亞和巴西。中國25日也宣布暫時禁止從美國進口牛及相關產品。這無疑對美國畜牧業造成了沈重打擊。據估計，美國經濟可能因此遭受高達數十億美元的巨大損失。
瘋牛病起源於英國，英國已確診177,962頭瘋牛，涉及35,181個農場。數百萬頭牛被陸續屠宰和焚燒****，造成的經濟損失高達近100億美元，加劇了西方的經濟危機。更令人不安和棘手的是，瘋牛病的病因和致病機理至今仍是壹團迷霧，微生物與人們的認識完全不同。
1.2傳染源
從壹般流行病學角度看，瘋牛病的主要傳染源是瘋牛。瘋牛的腦和脊髓中含有大量的致病因子，是主要的傳播因素；瘋牛的其他組織器官，如肝、淋巴結等，是次要的傳播因素[6]。然而，病牛大腦和脊髓中的病原體在自然狀態下很難傳染給健康牛，只有當壹定數量的病牛的這些危險組織作為飼料餵給健康牛時，它們才有可能感染瘋牛病。因此，當英國政府實施禁止用特定內臟餵養奶牛的法令後，英國的瘋牛病發病率開始下降。這種情況與庫魯病的傳播有些類似，即只有當當地土著居民有食用死人腦髓的習俗時，庫魯病才會在這些地區流行[7]。禁止食用人腦後，庫魯病已基本絕跡。還有人認為，抓撓病羊可能是瘋牛病的壹個來源。
1.3傳播方式
禽流感病毒的傳播方式主要有三種，即垂直傳播、水平傳播和異源傳播。2000年3月，壹個名叫天野的3個月大的英國女嬰被診斷出患有人類瘋牛病，醫生斷定天野是從她母親那裏感染這種疾病的，這表明天野是從她母親那裏感染這種疾病的。醫生得出結論，天野是從母親那裏感染這種疾病的，這表明病毒可以通過胎盤屏障垂直傳播。阿曼塔的感染結束了關於瘋牛病是否可以垂直傳播的爭論，也為瘋牛病的預防提出了新的挑戰。眾所周知，羊癢疫的胎盤傳染性最強，羊吃了自己的胎盤，就能在牧場中傳播傳染因子，使癢疫成了壹種群發疾病，那麽瘋牛病是否也會成為壹種群發疾病呢？關於鼻疽病毒的水平傳播，學術界已經有了 **** 的認識，即瘋牛病可以通過食物鏈在人和其他動物中交叉感染。在自然情況下，病毒可通過易感動物的消化道，經腸壁進入腸系膜淋巴結增殖，通過血液和組織液進入神經組織，最後進入大腦引起各種病變，這個過程極其緩慢，這也是該病潛伏期長的主要原因。食用被阮病毒汙染的牛肉或食品會導致發病甚至死亡。此外，常規消毒的器械也可能傳播脫模病毒，因為脫模病毒對某些消毒液有很強的抵抗力。此外，硬膜移植、角膜移植和細胞抑制劑電極植入等外科手術也可能導致脫模病毒傳播[8]。現已證實，瘋牛病因子也可通過胃腸道從外部感染牛。綿羊、山羊、豬、俄羅斯猴、水貂和小鼠。綿羊、山羊、水貂和小鼠可通過口腔成功感染，但潛伏期長，感染量大[9]。
2發病機制研究
研究證明，瘋牛病的病原體是壹種蛋白質致病因子--朊病毒（PrP）。目前傾向的學說認為，疾病的病原體是人和動物體內固有的蛋白質陷阱構型發生了轉變，主要是從α型折疊轉變為β型折疊，並從無害轉變為致病，學術上稱為 "構型的轉變 "或翻譯為轉變，以及從動物蛋白轉變為惡性蛋白。即正常的臟蛋白（PrP）在未知因素的作用下變成了傳染性蛋白（PrPSC）[1]。
2.1.朊病毒（PrP）對理化因子有很強的抵抗力
朊病毒在134℃～138℃的高壓蒸汽下18 min不能完全滅活；對紫外線（波長 254 nm）照射的抗性比壹般病毒高 40-22 倍，比馬鈴薯紡錘形塊莖病毒高 10 倍，對 250 nm 和 280 nm 紫外線的抗性比對 237 nm 紫外線的抗性強；對離子輻射和超聲波的抗性也很強；在 37℃、200 ml/L 福爾馬林處理 18 h 或 3.5 ml/L 福爾馬林處理 3 個月也不能完全滅活，室溫下在 100-120 mt/L 福爾馬林溶液中可存活 28 個月；對澱粉酶、雄丙內酯、EDTA、多種核酸酶（RNA 酶和 DNA 酶）等也有超強的抗性；對電離輻射（γ 射線）、超聲波等也有很強的抗性[10]。[10].
2.2PrPSC的形成
PrmP基因表達的部分蛋白通過外泌系統從細胞內運輸到細胞外，並通過C端GPI錨定在神經元質膜上富含膽固醇、鞘脂和糖脂的抗清潔劑微區（DRM）上[11]。然後，留在細胞內的 PrPC 部分折疊成 PrPSC，但兩者最初僅處於平衡狀態 "12"，PrPSC 僅在結晶或聚集狀態下穩定；在沒有外來 PrPSC 推動的情況下，PrPSC 通常不會凝集，雖然也有個體會自發凝集，但這只是小概率事件。壹旦進入外來的 PrPSC 顆粒，PrPC 立即不可逆地轉化為 PrPC。首先，2 個 PrPSC 分子發生軸向聚合，形成反平行-β-螺旋狀的原纖維蛋白二聚體。二聚體表面的疏水基團又會誘導 PrPSC 側鏈聚集，形成去病毒的桿狀結構。當二聚體逐漸解聚時，壹條或兩條肽鏈會在外圍堆積，從而形成高級低聚物。部分未聚合的PrPSC分子被外排到細胞表面的空腔狀結構域，進入淋巴-靜脈循環或與其相連的神經。
2.3 PrPSC 在牛體內的傳播途徑
經口感染和非胃腸道感染的途徑不同。在經口感染的情況下，病原體首先在佩耶淋巴結和腸系膜淋巴結的樹突狀細胞中復制，然後通過細胞因子向淋巴細胞傳遞信號。由於佩耶淋巴細胞與腸上皮直接接觸，並與流入腸系膜淋巴結的淋巴管相連，腹腔中的淋巴細胞可通過毛細血管進入血液，將病原體帶到網狀淋巴系統（如脾臟和胃腸道外淋巴結），臟病毒在脾臟樹突狀細胞中進行第二次復制 [12]。在經腹膜感染的情況下，在佩耶淋巴結、腸系膜淋巴結和消化道外淋巴結（如腋窩淋巴結）之前，脾臟是最初的復制場所。這樣，PrP 病原體就會滲透到腸道相關淋巴組織（GALT），並進入與之相連的神經系統--經腸道神經叢。這些神經叢又與迷走神經中的副交感神經相連。這樣，PrP 就沿著腸神經的軸突進入迷走神經背運動核、脊髓束核和胸脊髓，此時，病原體已經通過迷走神經從內臟進入中樞神經系統，並最終到達復制終點--大腦。
PrPSC在上述傳播過程中，每到達壹個復制點，就會在神經細胞的胞內或膜上DRM[11] 被PrPC轉化為PrPSC。4 PrPSC的致病作用
PrPSC具有潛在的神經毒性，其中PrP[106-126]被稱為神經肽，僅這種小肽也能導致體外培養的神經元細胞雕亡[13]。而大量 PrPSC 在中樞神經系統，尤其是大腦中的積累會抑制 Cu2+ 與 SOD（超氧化物歧化酶）或其他酶的結合，從而降低神經元細胞的抗氧化作用；PrPSC 還能抑制星形膠質細胞對 Glu 的吸收，從而誘導其增殖[14]；此外，細胞內的 PrPSC 還可能抑制 tan 調節的微管蛋白的聚集，導致鈣通道的 div 型改變，進而破壞細胞骨架的穩定性。這些和其他尚不清楚的原因最終會導致神經細胞雕亡和空泡結構的形成，進而破壞各種信號傳導。行為癥狀包括自主神經失調、恐懼和生物鐘紊亂。
3關於瘋牛病與克雅氏病相關性的研究
1986年瘋牛病發病後，克雅氏病導致的死亡在英國持續發生，而且自1990年以來，克雅氏病在英國的發病率壹直在上升。特別是近年來，英國出現了變異型克雅氏病（vCJD），即發病年齡、病理和臨床癥狀與以往的克雅氏病不同。變異型克壹推氏病的平均發病年齡為 28 歲，癥狀為運動障礙，病理變化為出現大塊澱粉樣物質，PrP（蛋白侵襲因子）基因未發現改變。迄今為止，世界上已發現 140 多例變異型克雅氏癥病例，主要分布在英國和歐洲，其中大部分人已經死亡[1]。1994 年初發生變異型克雅氏癥，距 1986 年首次發生瘋牛病已有 8 年之久，這是否可以認為是瘋牛病的潛伏期？自 1996 年 3 月 20 日，英國政府宣布瘋牛病可能傳染給人這壹消息後，立即引起了全世界的恐慌。為此，英國和世界其他國家的科學家對瘋牛病與克雅氏病的相互關系進行了大量研究，並取得了突破性進展。越來越多的證據表明，瘋牛病很可能是克雅氏病的新變種[15-17]病原體。
3.1瘋牛病與克雅氏病關系密切
由於瘋牛病可使多種動物致病，科學家們開始利用瘋牛病最初感染靈長類動物，以期證明物種關系的變異性。壹個由英國和法國科學家組成的研究小組最近發現，將 BSE 病變註射到恒河猴的大腦中會導致它們感染海綿狀腦病。在對動物進行解剖並與克雅氏病患者進行比較後，得出結論認為，瘋牛病可能感染人類。這是迄今為止發現的瘋牛病可能感染人類的最直接證據。
對物種相關的PrP的氨基酸序列進行的分析表明，PrP中間1/3的氨基酸序列，即PrPSC（編碼蛋白），越相似、PrPSC（該基因編碼的蛋白質）與感染宿主的 PrPSC 的 1/3 氨基酸序列越相似，感染效率就越高。
Krakauer等人發現，在牛和人的PrP基因中，與山羊、小鼠和猴子的PrP基因相比，牛、人和黑猩猩的PrPSC相似，而牛、人和黑猩猩的PrPSC與小鼠的PrPSC相同。在牛、人、黑猩猩和大猩猩的PrP基因序列中發現了兩個驚人的相似之處，但在其他動物中卻沒有發現。因此，可以推測瘋牛病不可否認的是可跨越種間屏障傳染給牛的病原體（PrPBC）肝臟中的PrPSC即羊癢，而形成特異性的PrPBC則更有可能傳染給人。而人吃了患有瘋牛病的牛肉就會被感染，從而形成壹種新型的克羅恩病。
同時，有研究表明，表達人類PrP基因的轉基因小鼠能夠產生人類PrPSC，並在感染艱難梭菌後產生人類艱難梭菌。Western印跡和ELISA分析表明，轉基因的表達水平與轉基因的拷貝數呈正相關，而與疾病潛伏期呈負相關。這可能是因為PrP的壹級結構決定了感染率，表達水平決定了PrP的合成率和疾病的進展。
3.2瘋牛病可感染人類並導致新型克雅氏病
英國科學家發現，食用感染瘋牛病的牛肉的人會患上新型克雅氏病，這種病留下的化學標記與瘋牛病的標記非常相似。這些 "分子特征 "還可以為這種致命的腦部疾病提供實驗室檢測方法。他們從死於各種形式的克雅氏病（即新形式的夏科-雅各布病）的人腦中提取出 PrPSCs，並將其與從感染瘋牛病和克雅氏病的老鼠身上分離出的 PrPSCs 進行比較。研究發現，從新型克雅氏病大鼠體內分離出的 PrPSCs 與從 BSE 感染大鼠體內分離出的 PrPSCs 非常相似，但與從克雅氏病感染大鼠體內分離出的 PrPSCs 並不相似。這項研究的結果使人們更加確信，威爾等人報告的 10 例因克雅氏病死亡的年輕人是由於食用了受 BSE 感染的牛肉而導致新型克雅氏病的發生。耶爾森氏菌病。這是因為這些人中有 9 人在過去 10 年中食用過牛肉或牛肉制品。但是，沒有人食用過牛腦。
4需要解決的問題
由於潛伏期極長（5到50年），因此很難找到有效的檢測方法。目前用於細菌和病毒檢測的最有效方法（如 PCR 和 ELISA）對瘋牛病沒有用。
多器官、多渠道傳播增加了預防和控制的難度。目前已知，除呼吸道外，瘋牛病可通過消化道、血液和皮膚粘膜等所有途徑傳播。這也是嚴格控制牛（尤其是骨髓、內臟、眼球等）和牛血清、牛膠原蛋白（包括藥用膠囊）的原因。
牛源性化妝品，包括美白血清霜、口紅、祛斑霜、抗衰老霜、膠原蛋白面膜以及各種洗發水和洗面奶，尤其是習慣使用的牛胎盤制劑，傳播瘋牛病的風險評估有待進壹步研究。
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