壹、青黴素過敏反應的過敏原是制劑中高分子雜質 隨著免疫學和分子生物學技術的迅速發展，目前對青黴素過敏機制有了較多的認識。研究認為青黴素過敏反應的過敏原是制劑中高分子雜質。青黴素乃是由β-內酰胺和噻唑二個環組成的小分子藥物，它本身沒有抗原性，不能直接引發過敏反應。青黴素過敏原主要是青黴素與蛋白質、多肽等的結合物，其分子上含有二個以上青黴噻唑基團，就可以引發過敏休克反應。過敏原也可以是青黴素與體內蛋白質、多肽的結合物，但青黴素與自體蛋白結合物僅有很弱的抗原性，而且結合的速度是比較慢的。青黴素在培養發酵過程中同時可以形成青黴噻唑蛋白、多肽等具有強致敏性物質，若在青黴素生產工藝中未能完全去除就將殘留在青黴素制品中，而成為重要的過敏原。 近年來國內經過大量病例的臨床觀察和試驗研究，發現雜質含量隨生產廠家、生產工藝和批號的不同而不同。雜質平均在21.44μg/g時，過敏反應率為0.2%;雜質平均在51.24μg/g時，過敏反應率為0.43%;雜質平均在76.7μg/g時，過敏反應率為0.74%。口服青黴素的高分子雜質經過胃腸道時，吸收極少，而註射用青黴素是直接進入血液之中的，所以口服青黴素過敏的反應率遠低於註射用青黴素，比較容易達到免皮試的標準。在制藥業發達的西方國家，如英國、美國，註射用青黴素和口服青黴素在臨床使用中都不作皮試。其原因有兩點：壹是國外醫藥學專家對皮試效果存在爭論。皮試中可能出現的假陽性結果會令患者不敢使用青黴素，從而耽誤治療，而且假陽性發生率與未作皮試的過敏發生率大體相當。二是這些國家的制藥工藝和技術要求高，生產時高分子雜質含量的實際控制已經達到免皮試水平。 二、減少青黴素過敏反應的關鍵是提高產品純度 國內采用凝膠層析紫外分光法，對青黴素生產工藝過程進行了考察。研究了青黴噻唑蛋白及多肽類等高分子雜質在發酵、提煉、結晶工藝過程中產生和去除的條件。結果表明，在發酵條件下，由於青黴素的產生和降解，並與高分子載體不斷結合，致敏性高分子雜質含量也逐步上升。這類高分子雜質含量，隨著提煉、結晶、洗滌工藝過程大幅度下降。青黴素的結晶工藝條件是提純和去除致敏性高分子雜質的關鍵。結晶的好壞，不僅關系到純度，而且對洗滌去除此類雜質的效果影響極大。其中***沸結晶法兼有結晶好易洗滌的優點，利於去除高分子雜質。同時也發現，青黴素生產工藝相同，而又隨生產廠技術水平不同青黴素質量亦有差別，因此選擇好的生產工藝又要嚴格控制生產中各個環節才能獲得高質量青黴素。國內青黴素產品生產若能將發酵周期縮短，采用***沸結晶工藝，青黴素質量完全可以達到國際水平的。 青黴素雜質穩定性考察結果表明，青黴素雜質含量、分裝包裝條件、儲存溫度都和青黴素效期內穩定性密切相關，因而要求青黴素生產廠，以及商業部門都必須註意這個問題。 中國藥品生物制品鑒定所金少鴻教授課題組對口服青黴素高分子雜質產生的可能性研究表明，在壹定條件下口服青黴素可迅速聚合形成高聚物，其聚合反應僅與生產過程中溫度、pH、水份有關。首次明確提出在青黴素生產過程中應嚴格控制高分子雜質的含量，對於口服青黴素高分子雜質，原料藥應<0.1%，制劑應<0.2%，從而保證臨床用藥安全，減少和杜絕過敏反應。 三、β-內酰胺類抗生素過敏反應研究成果及應用 國內從20世紀70年代就開始了β-內酰胺類抗生素過敏的研究，中國藥品生物制品鑒定所根據國家“六五”、“七五”科技攻關課題的要求，從80年代重點對第三代頭孢菌素的質量和過敏反應的關系進行了研究；並根據衛生部的要求，開展了青黴素V鉀和阿莫西林等口服青黴素的質量和過敏反應關系的研究。目的是研究青黴素等抗生素過敏機制，以及尋找壹種最為經濟的質量檢測方法，將青黴素等抗生素原料和制劑中高分子雜質控制在壹定的範圍內，從而保證安全用藥。當時因為科研經費匱乏，中檢所希望制藥企業***同投資來完成研究，再將研究成果與各參與企業分享。參與科研投資的企業有華北制藥(集團)以及香港和國外的制藥公司，每家投資了4萬美元，對十萬余例患者進行了臨床測試。 中檢所該項研究課題於90年代中期取得的研究成果主要體現為三個方面：(1)青黴素本身並不是引發過敏反應的過敏原，引發青黴素過敏反應的過敏原是制劑中高分子聚合物雜質，由此證實β-內酰胺類抗生素過敏反應均與產品的質量有關；(2)通過與國內生產企業合作研究，找到了β-內酰胺類抗生素在生產、存儲和使用過程中產生高分子聚合物的原因，並協助生產企業改進了生產工藝，降低了高分子聚合物的含量；(3)在國際上首次創建了凝膠色譜自身對照外標法定量測定β-內酰胺類抗生素中的高分子聚合物，免去了高分子聚合物標準品，而采用自身對照。該項研究成果達到了國際領先水平，於2001年榮獲國家科技進步二等獎。 補充： 為了提高 β-內酰胺類抗生素 的質量，減少臨床 過敏性休克 反應的發生，推廣和普及高聚物的檢測方法，至今中檢所已舉辦了由26個省市 藥品檢驗 所和全國46個藥廠參加的五期“β-內酰胺類抗生素高聚物的檢測方法”培訓班。在獲悉中檢所的科研成果後，壹些國外制藥公司紛紛爭相購買這項技術成果，該高分子聚合物雜質測定技術曾輸出到韓國、德國和 奧地利 等國。該研究項目先後為20個國內外科研和生產企業提供了技術服務，在國內外得到廣泛的推廣和應用，具有顯著的經濟效益和 社會效益 。
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