沙利度胺的全球推廣

沙利度胺在世界藥品發展中曾經臭名昭著！只要學過藥的人都知道“海豹胎事件”，同時海豹胎事件也促成了世界藥品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈裏斯修正案》。

1953年瑞士諾華制藥的前身ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來打算開發壹種新型抗菌藥物，但是藥理試驗顯示，沙利度胺沒有任何抑菌活性，ciba便放棄了對它的進壹步研究。在Ciba放棄沙利度胺的同時，聯邦德國藥廠Chemie Grünenthal開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經系統的作用，並且發現該化合物具有壹定的鎮靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應（止吐等反應），1957年10月反應停（沙利度胺，只要服用了妊娠反應就停了，所以叫做反應停）正式投放歐洲市場，不久進入市場，在此後的不到壹年內，反應停風靡歐洲、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為壹種“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”，成為“孕婦的理想選擇”。在進入美國時，卻遇到了麻煩。美國壹家小制藥公司梅裏爾公司獲得“反應停”的經銷權，於1960年向FDA提出上市銷售的申請。當時剛到FDA任職的弗蘭西斯·凱爾西負責審批該項申請。她註意到，“反應停”對人有非常好的催眠作用，但是在動物試驗中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應呢？有關該藥的安全性評估幾乎都來自動物試驗，是不是靠不住呢？凱爾西註意到，有醫學報告說該藥有引發神經炎的副作用，有些服用該藥的患者會感到手指刺痛。她因此懷疑該藥會對孕婦有副作用，影響胎兒發育。梅裏爾公司答復說，他們已研究了該藥對懷孕大鼠和孕婦的影響，未發現有問題。但是凱爾西堅持要有更多的研究數據，這引起了梅裏爾公司的不滿，對她橫加指責和施加壓力。

正當雙方扯皮時，澳大利亞產科醫生威廉·麥克布裏德在英國《柳葉刀》雜誌上報告“反應停”能導致嬰兒畸形。在麥克布裏德接生的產婦中，有許多人產下的嬰兒患有壹種以前很罕見的畸形癥狀——海豹肢癥，四肢發育不全，短得就像海豹的鰭足。這些產婦都曾經服用過“反應停”。實際上，這時候在歐洲和加拿大已經發現了8000多名海豹肢癥嬰兒，麥克布裏德第壹個把他們和“反應停”聯系起來，之後的毒理學研究顯示，沙利度胺對靈長類動物有很強的致畸性，大鼠和人不壹樣，體內缺少壹種把“反應停”轉化成有害異構體的酶，不會引起畸胎。“反應停”的副作用則發生於懷孕初期（懷孕前三個月），即嬰兒四肢形成的時期。從1961年11月起，“反應停”在世界各國陸續被強制撤回，梅裏爾公司也撤回了申請。經過長時間的法律較量，研發“反應停”的德國公司Chemie Grünenthal支付了1.1億西德馬克的賠償，被迫倒閉。

反應停事件是藥物史上的悲劇，因服用反應停而導致的畸形嬰兒據保守估計大約有8000人，還導致大約5000到7000個嬰兒在出生前就已經因畸形死亡。而美國，因為FDA尤其是負責對反應停審評的凱爾西醫生的堅持，美國免受其害。肯尼迪總統給凱爾西頒發了“傑出聯邦公民服務獎章”。因為反應停，公眾要求國會加強立法。1962年10月10日，國會通過了《科夫沃—哈裏斯修正案》。FDA由此也逐漸成為世界食品藥品檢驗最權威的機構。

後來因發現沙利度胺對麻風結節性紅斑患者有快速的抗炎作用以及療效，此結論也隨之被證實對90%麻風結節性紅斑患者有效。在1998年沙利度胺通過了美國FDA審查並推薦應用於麻風結節性紅斑。在2006年，美國FDA又審查並且通過了沙利度胺可以治療Multiple myeloma（簡稱MM，又叫多發性骨髓瘤或骨髓瘤）。 1．局部治療：手術、放療

2．全身治療：化療、免疫治療、分子靶向治療(EGFR/VEGF)

抑制腫瘤血管形成已經成為腫瘤治療的壹個新途徑：

抗腫瘤血管生成藥物的機制

直接抗腫瘤血管生成藥物特點：

1．毒性低

2．腫瘤內血管不成熟，對藥物敏感

3．放大效應

4．內皮細胞遺傳性狀穩定，耐藥機會少

5．與放療和化療具有協同作用

沙利度胺用於抗腫瘤的治療：

神經膠質瘤腎細胞癌腸癌肝癌肺癌惡性黑色素瘤前列腺癌乳腺癌淋巴瘤

腫瘤和AIDS相關的惡病質的臨終治療

腎細胞癌：腎癌對化療、放療不敏感，壹些臨床試驗證明沙利度胺對腎癌有壹定效果。

轉移性結腸癌

沙利度胺與依立替康和5-FU合用有壹定效果，還減輕了後者最常見的胃腸道不良反應

肝細胞癌

肝癌是富血管癌，國外報道沙利度胺(抑制內皮細胞增生和遷移)多用於治療進展期的患者。

前列腺癌

Figg等隨機對照試驗，單用泰素帝和泰素帝聯合沙利度胺治療此類患者的療效，結果PSA下降達50%者，單用組為35%，聯合組53%。兩組間有顯著的統計學差異。

惡性黑色素瘤

Hwu等聯合應用沙利度胺和TMZ，38例病人中有10例達部分緩解(PR)，另4例為微效。

用法用量：　劑量從100mg/d開始到病人最大承受為好，據臨床觀察100mg/d---500md/d

沙利度胺用於血液腫瘤的治療：

多發性骨髓瘤骨髓異常增生綜合征骨髓纖維化白血病（難治復發）急性髓樣白血病慢性粒細胞白血病漿細胞白血病巨球蛋白血癥淋巴瘤（難治復發）澱粉樣變性病慢性移植物抗宿主疾病

沙利度胺用於治療血液系統疾病的合理性

血液系統腫瘤：存在血管增生

前期資料：MM、CML、AML、MDS、骨纖、淋巴瘤等疾病有壹定療效thalidomide ：Thalomid，Celgene May 26 2006 ，FDA Multiple myeloma

1.沙利度胺單藥治療晚期多發性骨髓瘤(MM)

1999年Singhal等人首次證明了沙利度胺對傳統或高劑量化療耐藥的MM有效。

2．沙利度胺與地塞米松及化療聯合治療晚期多發性骨髓瘤(MM)

多項研究已證實沙利度胺與地塞米松有協同作用，兩者聯用有效率超過41%。

3．初治多發性骨髓瘤的應用

報道了沙利度胺和地塞米松聯用於初治晚期MM患者207例，4個月後，緩解率63%

提高劑量的化療、造血幹細胞移植後的鞏固維持治療

劑量：

常規50mg起步，每周增加50mg，直到200-300mg/天，也有小劑量治療100-200mg/天，都取得相同療效.。臨床治療劑量個體化，2006ASCO年會發表IFM01-02研究的最終分析結果：可以使用100mg/天治療復發/難治性多發性骨髓瘤。沙利度胺在MM特別是難治性或復發性MM方面的臨床療效是確切的，副作用相對於大劑量化療、骨髓移植小，且使用方便、費用小，無嚴重的毒副作用。

可以單藥使用，更常見聯合用藥可以用於初治患者，更可用於復發、難治患者

可用於誘導緩解，更重要的是用於減少復發、維持緩解、鞏固療效

骨髓增生異常綜合征(MDS)

單藥治療MDS的幾個臨床實驗中，分別取得了25%-62%的緩解率。實驗表明反應停主要作用於紅系，對其他兩系也有壹定作用。

骨髓纖維化

包括慢性特發性骨髓纖維化CIMF和繼發性骨髓纖維化。研究纖維化與細胞因子關系，TNF-a抑制ECM合成並促進分解

復發難治性淋巴瘤

Hannea等聯合美羅華16例復發難治性套細胞淋巴瘤，13例(81%)達到緩解，其中5例CR，中位無進展生存為20.6個月，達完全緩解

沙利度胺用於風濕免疫性疾病的治療

系統性紅斑狼瘡(尤其對盤狀或亞急性紅斑狼瘡）類風濕關節炎強直性脊柱炎白塞氏病復發性口腔潰瘍系統性血管炎系統性硬化癥幹燥綜合征成人Still‘s病多發性皮肌炎/皮肌炎(DM) 結節紅斑脂膜炎反應停可治療的免疫相關病：移植物抗宿主病 (GvHD) AIDS相關的 Kaposi’s 肉瘤炎性腸病（Crohn’s 病和潰瘍性結腸炎）

抗炎作用：

(1)通過體內外實驗，證明此藥可穩定大鼠和人的肝臟溶酶體膜，拮抗PGF壹2 α 、乙酰膽堿、組胺以及5壹羥色胺等炎癥介質。

(2)抑制致炎細胞因子的產生（IL-1、6、TNF-ɑ)

刺激抗炎細胞因子的產生(IL-4，IL-10）

-----反應停可以通過抑制以上細胞因子作用來降低白細胞的吞噬功能.抑制白細胞對炎癥部位的趨化作用，從而達到抗炎作用。

在紅斑狼瘡中的應用

1975年Barba Rubio等首先報告反應停對盤狀紅斑狼瘡有顯著療效。本藥對亞急性皮膚型紅斑狼瘡有相似的療效。它尤其適用於局部使用皮質類固醇激素和口服氯喹無效的嚴重病例。

類風濕關節炎(RA)

反應停和MTX在聯合治療RA時，兩藥間存在著正相加作用。

Wdnsbrough報道采用反應停和MTX聯合治療RA，能有效地改善患關節腫脹和觸痛，劑量在50-100mg/d,如有效，劑量降至50mg/d，用藥為6個月，通常在1、2個月內就可見到效果。

在強直性脊柱炎中的應用

黃峰等用thalidomide治療30例AS，在6個月時顯示最大療效。