物質代謝和水鹽代謝紊亂 長期大量應用糖皮質激素可引起物質代謝和水鹽代謝紊亂、出現類似腎上腺皮質功能亢進的綜合征，如水腫、低鉀血癥、高血壓、糖尿、皮膚變薄、滿月臉、水牛背、心肌病性肥胖、多毛、痤瘡、肌無力、肌肉萎縮等。這些癥狀壹般不需要特殊治療，停藥後可自行消退。但是，肌無力的恢復是緩慢和不完全的。低鹽、低糖、高蛋白飲食和添加氯化鉀等措施可以減輕這些癥狀。此外，糖皮質激素會抑制蛋白質的合成，從而延遲創傷患者傷口的愈合。在兒童中，生長激素分泌的抑制可導致負氮平衡，從而影響生長發育。
誘發或加重感染 糖皮質激素可抑制機體免疫功能，且無抗菌作用，因此長期應用糖皮質激素常可誘發或加重感染，可使機體潛在感染竈擴散或靜止感染竈復燃，尤其是那些原有抵抗力下降的患者，如腎病綜合征、肺結核、再生障礙性貧血患者等。由於患者在使用糖皮質激素時往往自我感覺良好，掩蓋了感染發展的癥狀，因此在決定使用長療程治療前應先進行檢查，排除潛在的感染，應用過程中也宜提高警惕，必要時需聯合使用有效的抗菌藥物，特別註意潛在結核病竈的防治。
消化道並發癥 糖皮質激素可刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃黏膜黏液的分泌，降低胃黏膜的抵抗力，故可誘發或加重消化性潰瘍，糖皮質激素還可掩蓋潰瘍的初期癥狀，以致出現突然出血和穿孔等嚴重並發癥，應引起註意。長期使用可加重胃潰瘍或十二指腸潰瘍。如果同時服用其他具有胃刺激作用的藥物（如阿司匹林、吲哚美辛、丁氮唑烷），則更容易出現這種副作用。少數患者可能會誘發胰腺炎或脂肪肝。
心血管系統並發癥 長期應用糖皮質激素可誘發高血壓和動脈粥樣硬化，因為它可導致水鈉瀦留和血脂升高。
骨質疏松癥和椎體壓縮性骨折 骨質疏松癥和椎體壓縮性骨折是應用糖皮質激素治療各年齡段患者的嚴重並發癥。具有高度梁結構的肋骨和椎骨通常受影響最嚴重。這可能與糖皮質激素抑制成骨細胞活性、增加鈣磷排泄、抑制腸道鈣吸收、增加破骨細胞對甲狀旁腺激素的敏感性有關。如果出現骨質疏松癥，必須停藥。建議補充維生素 D、鈣鹽和同化激素，以預防和治療骨質疏松癥。
神經精神異常 糖皮質激素可引起多種形式的行為異常。例如，興奮現象常常會掩蓋某些疾病的癥狀，誤導診斷。另壹個例子是緊張、激動、失眠、情緒變化甚至明顯的精神癥狀。有些病人還有自殺傾向。此外，糖皮質激素還可能誘發癲癇發作。
白內障和青光眼 糖皮質激素可誘發白內障，全身或局部用藥均可發生。白內障的發生可能與糖皮質激素抑制晶狀體上皮Na+-K+泵功能有關，導致晶狀體纖維內液體積聚和蛋白質結塊。糖皮質激素還能升高眼壓，誘發青光眼或加重青光眼，全身或局部用藥均可發生，眼壓升高可能是由於糖皮質激素使眼球前房角小梁網結構的膠原束腫脹，阻礙了房水的流動。