vitamin(e) M
folic acid (FA)
3 概述維生素M（葉酸）又稱蝶酰谷氨酸（pteroylglutamic acid），是壹種分布廣泛的B族維生素[1]。它的輔酶形式是四氫維生素 M 的某種衍生物，在壹碳單位的新陳代謝中發揮作用[1]。
維生素 M 是壹種水溶性維生素，在自然界中並不存在，也沒有生物活性，但卻是具有生物活性的維生素 M 鹽（葉酸）的前體。維生素 M 鹽廣泛存在於自然界的動植物體內，在肝、腎、綠葉蔬菜、馬鈴薯和麥麩中含量豐富。食物中的維生素 M 鹽與谷氨酸結合，在消化道中被上皮細胞溶酶體結合酶分解成單谷氨酸，然後在小腸吸收前還原成四氫維生素 M（四氫葉酸，THFA）。維生素 M 可將壹個碳基（甲基或甲酰基）傳遞給脫氧尿苷酸，使其成為脫氧胸苷酸，然後合成 DNA。如果DNA合成緩慢，就會影響細胞核的正常發育，細胞核的發育滯後於細胞質DNA的合成，使細胞核-質粒比例失調，細胞核發育幼稚，細胞體增大，形成巨幼（紅細胞、粒細胞）細胞，即出現巨幼細胞性貧血。
4 維生素M體檢 4.1 檢查名稱
維生素M
4.2 分類血液生化檢查>血清維生素測定
4.3 維生素M測定原理（1）外周血象測定：包括紅細胞、白細胞、血小板計數、血紅蛋白和紅細胞血色素測定。維生素M缺乏性貧血為巨幼紅細胞性（MCV>100fl），常表現為紅細胞形態和大小的改變，可伴有中性粒細胞減少和血小板減少，尤其是長期維生素M缺乏的病例，中性粒細胞增大部分伴核過度褶皺（核右移），5%以上的中性粒細胞5個濾泡以上。
（2）骨髓造影：最顯著的變化是大紅細胞和大的異常中性粒細胞，並伴有胞質空泡形成和巨核細胞核過度絨毛化。
（3）血清維生素 M 的測定：有兩種方法：微生物法和放射競爭蛋白結合技術。微生物法的原理是乳酸桿菌在生長過程中需要N5甲基四氫維生素M，從而監測乳酸桿菌的生長情況；放射競爭性蛋白結合技術的原理是維生素M與蛋白質有很高的親和力，蛋白質會特異性地與這些分子結合。
（4）紅細胞維生素 M 檢測法：測定紅細胞溶血產物中維生素 M 的含量。此外，還應同時測定全血維生素 M 鹽、血清維生素 M 鹽和紅細胞比容。
（5）尿中亞氨基羰基谷氨酸的測定：組氨酸在體內轉化為亞氨基羰基谷氨酸時，需要四氫維生素 M 進行壹碳基的轉移，才能轉化為谷氨酸。當維生素 M 缺乏時，亞氨基羰基谷氨酸的分解代謝就會受阻，在體內蓄積並隨尿液大量排出。正常人排泄量參考值<3mg/24h，維生素M缺乏時排泄量增加可達1000mg/24h以上。
（6）紙質血片標本維生素M的檢測方法：壹般用於測定維生素M的血液標本是血漿、血清或裂解血，因為維生素M不穩定，遇光、熱極易分解和失活，而且這類標本在采血、血樣處理、標本貯存和轉運條件等方面都有較嚴格的要求。采用濾紙片法采集指血標本進行維生素 M 檢測，是近年來國外流行病學調查常用的方法，具有采血量小、操作簡單、經濟方便等特點。檢測方法包括血紅蛋白葉維生素 M 檢測法和免疫法檢測紅細胞維生素 M（兩種方法相關系數 r=0.79）。
4.4 試劑同微生物法和放射競爭蛋白結合法。
4.5 方法同微生物法和放射競爭蛋白結合法。
4.6 正常值（1）血清維生素 M 鹽：4.3-31.7 nmol/L （1.9-14 μg/L）；
（2）紅細胞維生素 M 鹽：453.1-2666 nmol/L (200-1000 μg/L) 壓力累積。
4.7 結果的臨床意義（1）臨床診斷：維生素 M 缺乏癥（葉酸缺乏癥）可由維生素 M 過度生長和供應不足、機體對維生素 M 的需要量增加或消化道吸收障礙引起。如果經常使用維生素 M 拮抗劑藥物，如甲氨蝶呤，會影響細胞對維生素 M 的吸收，抑制二氫維生素 M 還原酶的作用，阻礙四氫維生素 M 的形成；長期服用抗癲癇藥物如苯妥英鈉、培美酮可影響維生素M的吸收，乙基嘧啶類、異煙肼也有抑制維生素M二氫還原酶的作用，均可引起維生素M缺乏癥。
維生素M缺乏癥的主要表現為貧血，其他如舌炎、舌痛、舌***萎縮、舌光滑、口角炎、食欲不振等。在懷孕的頭壹個月和頭三個月口服維生素M可以預防胎兒神經管畸形。維生素 M 在新鮮蔬菜中含量最多，在肝臟、腎臟和酵母中含量較多，在肉類和奶類中含量較少。維生素M缺乏癥的臨床表現與維生素B12缺乏癥相似，但維生素M缺乏癥無神經系統癥狀和體征。
（2）實驗室診斷方法的評價：用微生物學方法測定血清維生素M不穩定，只能作為參考方法。血清中存在抗生素、維生素 M 鹽拮抗劑、血清乳酸桿菌抗體或樣本暴露於陽光下，都會使測量值假性降低。放射性競爭性蛋白結合技術是壹種更有效、快速和精確的檢測方法，已被廣泛應用。化學發光技術是目前最先進的方法，可同時測定維生素 M 和維生素 B12。紅細胞維生素 M 檢測是診斷慢性維生素 M 缺乏癥的較好指標，可反映組織中維生素 M 的營養狀況。
4.8 註意事項（1）紅細胞維生素M的測定方法與血清維生素M相同。
（2）紅細胞維生素M的測定方法與血清維生素M相同。
（3）使用維生素 M 拮抗劑治療的患者偶爾會出現維生素 M 缺乏癥。
4.9 相關疾病維生素 M 缺乏癥、口腔炎
5 維生素 M 藥典標準 5.1 名稱 5.1.1 中文名稱維生素 M
5.1.2 漢語拼音Yesuan
5.1.3 英文名稱Folic Acid
5.2 結構式 5.3 分子式及分子量5.4 來源（名稱）、含量（效價）
本品為N[4[(2amino4oxo1,4dihydro6pteridinyl)methylamino]benzoyl]L谷氨酸。按無水狀態計算，其 C19H19N7O6 含量應為 95.0% 至 102.0%。
5.5 性質本品為黃色至橙黃色結晶粉末；無臭、無味。
本品不溶於水、乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚；溶於氫氧化鈉試液或 10%碳酸鈉溶液。
5.5.1 比旋光度取本品精密稱定，加 0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液溶解並定量稀釋成每 1ml 含約 10mg 的溶液，依法測定（2010 年版藥典二部附錄六 E），比旋光度為＋18°～＋22°。
5.6 鑒別（1）取本品約 0.2mg，加 0.4%氫氧化鈉溶液 10ml，振搖溶解，加高錳酸鉀試液 1 滴，振搖混勻，溶液顯藍綠色；在紫外光下，顯藍綠色熒光。
（2）取本品，加 0.4%氫氧化鈉溶液制成每 1 ml 含約 10 μg 的溶液，按紫外可見分光光度法（2010 年版藥典Ⅱ附錄ⅣA）測定，在 256 nm、283 nm 和 365 nm ± 4 nm 波長處有最大吸收，吸光度比應在 256 nm 和 365 nm 波長處。在 256nm 和 365nm 處的吸光度比值應為 2.8-3.0。
（3）本品的紅外吸收圖譜應與對照品壹致（《藥品的紅外光譜》93）。
5.7 檢驗 5.7.1 相關物質在避光下操作。取本品約 100mg，精密稱定，置 100ml 量瓶中，加氨試液約 1ml 使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。取 1 毫升，放入 100 毫升量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取蝶呤酸 10mg，置 100ml 量瓶中，加 0.1mol/L 碳酸鈉溶液 5ml 和供試品溶液 10ml，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，按含量測定下的色譜條件，取 10ul 註入液相色譜儀，記錄色譜圖，蝶呤酸與維生素 M 峰的分離度應大於 4.0。精密取對照品溶液 10ul 註入液相色譜儀，調節檢測條件，調整檢測速率。調節檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的 20%。然後取 10ul 供試品溶液和對照品溶液，分別註入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的 3 倍，在供試品溶液的色譜圖中，蝶呤酸和其他單個雜質峰的面積不得大於主成分峰面積的 0.6 倍。6倍的對照品溶液主峰（0.6%）的面積，且除蝶酸峰外的雜質峰的峰面積之和不得大於對照品溶液主峰（2.0%）的2倍，供試品溶液色譜圖不得大於對照品溶液主峰（2.0%）的2倍，供試品溶液色譜圖不得大於對照品溶液主峰（2.0%）的2倍。)，供試品色譜圖中雜質峰面積小於對照品主峰面積 0.05 倍者忽略不計。[2]
5.7.2 水分取本品約 0.1g，精密稱定，加三氯甲烷-無水甲醇（4:1）5ml，按水份測定法（2010 年版藥典二部附錄Ⅷ M，第壹法 A）測定，其水份含量應不大於 8.5%。
5.7.3 燒灼殘留量不大於 0.1%（2010 年版藥典Ⅱ附錄Ⅷ N）。
5.8 含量測定用高效液相色譜法測定（2010 年版藥典 II 附錄 V D）。
5.8.1 色譜條件及系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，磷酸鹽緩沖液（pH 5.0）（取磷酸二氫鉀 2.0g，加水約 650ml，使溶解，再加 0.5 mol/L 四丁基氨水 1 mL，使溶解）為流動相。5 mol/L 四丁基氫氧化銨甲醇溶液 15ml，1 mol/L 磷酸溶液 7ml 和甲醇 270ml，冷卻，用 1mol/L 磷酸溶液或氨試液調節 pH 值至 5.0 ，用水稀釋至 1000ml）為流動相；檢測波長為 280nm；流速為每分鐘 1.2ml。
5.8.2 測定取本品約 10mg，精密稱定，置 50ml 量瓶中，加 0.5%氨水溶液約 30ml 溶液，用水稀釋至刻度，搖勻。精密量取 10ul 置液相色譜儀中，記錄色譜圖；另取維生素 M 對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。[2]
5.9 類別維生素。
5.10 貯存避光，密封。
5.11 制劑維生素 M 片
5.12 版本《中國人民 ****》、《國家藥典》2010 年版
6 維生素 M說明書 6.1 藥品名稱維生素 M
6.2 英文名稱Folic Acid
6.3 維生素 M 的別名谷氨酸鈉；維生素 Bc；葉酸；維生素 R；維生素 B11；甲睪酮；葉酸；Acid Folic；Acid Folique；Acid Pteroylglutamique；Acidum Folis；Folicet；Folipac；PteroylglutamicAcid；VBc；Folacin
6.4 分類p> 血液系統藥>；抗貧血藥
6.5 劑型1.維生素 M 片：每片0.4mg、5mg；
2.註射劑：15 毫克（1 毫升）。
6.6 維生素 M 的藥理作用葉維生素 M 在腸道吸收後，經門靜脈進入肝臟，在肝臟二氫維生素 M 還原酶的作用下，轉化為活性四氫維生素 M。四氫維生素 M 是體內 "壹碳基 "轉移的載體，"-碳基 "可以轉移到"-碳基 "上。壹碳基 "可以連接到四氫維生素 M 的第 5 位或第 10 位碳原子上，主要參與嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成和轉化。尿嘧啶核苷酸轉化為胸腺嘧啶核苷酸所需的甲基來自四氫維生素 M 提供的甲烯基，甲烯基帶有 "壹碳基"。因此，缺乏維生素 M 會使 "壹碳基 "轉移出現障礙，胸腺嘧啶核苷酸合成困難，DNA 合成受到影響。因此，細胞分裂速度減慢，只能停留在G1期，而S期和G2期則相對延長。上述變化不僅會影響造血細胞（引起巨幼紅細胞性貧血），還會累及全身細胞（尤其是消化道黏膜細胞）。正常紅細胞中維生素 M 的鹽濃度為 0.175-0.316 μg/ml。
6.7 維生素 M 的藥代動力學維生素 M 在血液中的治療濃度為 4-20 μg/ml，口服後達到血藥濃度峰值的時間為 60-90 min，生物利用度為 76%-93%。維生素 M 主要在小腸近端通過載體介導吸收，空腸遠端吸收很少，回腸遠端幾乎不吸收。吸收後，維生素 M 鹽及其衍生物與血漿蛋白結合（非甲基化類似物與血漿蛋白的親和力最高），並迅速分布到身體的所有組織（其中 50%分布到肝臟），分布半衰期為 0.7 小時。維生素 M 主要通過肝臟吸收和代謝，少量通過腸道粘膜吸收和代謝，代謝產物是具有活性的 5-甲基四氫前列素 M。約 30% 的維生素 M 由腎臟排泄，少量由膽汁排泄，並可分泌到乳汁中。
6.8 維生素 M 的適應癥1.主要用於維生素 M 缺乏所致的巨幼紅細胞性貧血。
2.用於嬰幼兒、妊娠或哺乳期婦女、慢性溶血復作者及長期服用避孕藥、止痛藥、抗驚厥藥、腎上腺皮質激素等藥物者，預防維生素M缺乏癥的發生。
6.9 維生素 M 的禁忌癥對維生素 M 及其代謝產物過敏。
6.10 註意事項3 歲以下兒童 0.025-0.035 mg；3-6 歲兒童 0.075 mg；7-14 歲兒童 0.1-0.15 mg；15 歲及以上男性 0.2 mg；15 歲及以上女性 0.18 mg；孕婦 0.4 mg；哺乳期婦女前 6 個月 0.28 mg；哺乳期婦女後 6 個月 0.28 mg。前 6 個月為 0.28 毫克，後 6 個月為 0.26 毫克；如果存在酗酒、溶血性貧血、抗驚厥治療、吸煙、青春期妊娠或某些社會經濟條件，則需要更高的劑量。
6.11 維生素 M 的不良反應1.腎功能正常的患者對維生素 M 的毒性反應罕見，過敏反應偶見。
2.長期服用維生素M可出現怕食、惡心、腹脹等胃腸道癥狀。
6.12 維生素M的用法用量
1、（1）口服給藥：①療程：每次5～10mg，每日15～30mg，14天為壹療程，或直至紅細胞數恢復正常；維持量每日2.5～10mg。(2）預防用藥：每次 0.4 毫克，每天壹次。(2）肌肉註射：每次 10～20 毫克。
2.兒童：口服：每次 5mg，每日 3 次。
6.13 藥物相互作用1．與維生素B1、維生素B6、維生素C同服，可抑制維生素M的吸收。
2.與苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮同用，可降低這些藥物的抗癲癇作用。
3.甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等藥物（對二氫維生素M還原酶有較強的親和力，阻止維生素M轉化為四氫維生素M）與維生素M合用，可互相降低藥效。
4.可樂定可與維生素B12/內因子復合物、維生素M和枸櫞酸鐵合用，同時合用可能會降低維生素和礦物質的生物利用度。
5.服用胰酶的患者應補充維生素 M。
6.維生素 M 與水楊酸氮磺吡啶合用會降低前者的吸收。
6.14 專家評論