該文件的亮點如下:該文件為混合階段和壓片/填充階段的均勻性研究提供了決策樹。
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混合階段取樣:壓片或灌裝操作步驟前最終混合物的均勻性是保證成品含量均勻性的基礎，也是取樣進行混合均勻性研究的最佳階段。原則上，該階段的混合均勻度研究不應跳過，應直接檢測最終產品的含量均勻度。
采樣點應分布均勻，具有代表性。根據攪拌設備的結構特點，確定攪拌設備的死角，選擇不同位置的采樣點，使用合適的工具進行分析，考察樣品的攪拌效果。還提供了方錐混合器、V型混合器和雙錐混合器的取樣圖。混合采樣的推薦采樣點至少為10，每個采樣點至少取3個混合樣本。
壓片/灌裝階段取樣* * * *:根據壓片/灌裝過程的全過程預設合適的取樣位置和取樣間隔，對劑量單位進行取樣檢驗。取樣點必須覆蓋整個壓片/填充操作。取樣點應大致均勻分布，重要事件的影響(例如，儲罐和中間容器的投料過程，生產設備的停工和重新開工過程等。)上的樣本應該重點關註。建議采樣點數不少於20個，每個采樣點至少采樣7個劑量單位。
混合均勻性的驗收標準:
01
在每個取樣點檢測壹個樣品，計算所有樣品的相對標準偏差(RSD)。所有單個值都在平均值的10.0%(絕對值)範圍內。
(1)如果RSD小於或等於5.0%，測量中心控制劑量單位的均勻度。(2)如果RSD >；±5.0%時，確定剩余樣品(每個取樣點2個其他樣品)的混合均勻性。
02
剩余樣品混合均勻性檢測:在每個取樣點測定其他混合樣品，計算所有樣品的RSD。所有單個值都在平均值的10.0%(絕對值)範圍內。
(1)若RSD小於或等於5.0%，則測定中心對照劑量單位的均勻度(至少測定20個采樣點，每個采樣點至少檢測7個劑量單位)；(2)如果RSD >；5.0%，進行調查以確定可變性是由產品/過程問題還是取樣/分析錯誤引起的。壓片/填充過程中均勻性的驗收標準:
01
每個采樣點至少測定3個劑量單位，每個采樣點的平均值在目標劑量的90.0%-110.0%之間，所有單值在目標劑量的75.0%-125.0%之間。
(1)若RSD≤6.0%，則該批樣品中控制劑量單位的均勻度合格；(2)如果RSD大於6.0%，確定剩余樣品的中心控制劑量的單位均勻度(所有單劑量未在每個取樣點進行測試)。
02
剩余樣品中心控制劑量單位的均勻度檢測:確定未檢測的剩余樣品，計算所有樣品的RSD。每個采樣點的平均值在目標劑量的90.0%-110.0%之間。所有單個值都在目標劑量的75.0%和125.0%之間。
(1)若RSD≤6.0%，則該批樣品中控制劑量單位的均勻度合格；(2)如果RSD大於6.0%，則該批樣品含量不均勻。有必要分析兩個階段的所有數據，以確定可變性的潛在來源，從而改進生產過程。[圖像上傳失敗...(圖片-73956f-1632725878663)]
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加入GMP交流群，200人以上聯系秘書。[圖像上傳失敗...(圖片-132238-1632725878665)]
* *口服固體制劑控制劑量混合均勻度和單位均勻度研究的技術指導原則* * *(征求意見稿)* * * *壹、概述口服固體制劑是指口服給藥的片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑。混合和壓片/填充步驟是口服固體制劑生產過程中的關鍵工藝步驟。如何使混合物料的混合均勻度和控制劑量的單位均勻度滿足生產要求，保證每單位劑量的物料含有相等的活性物質，是實現成品含量均勻的前提。為進壹步加強QbD概念在國際人用藥品技術要求協調委員會(ICH)實際生產中的應用，提高口服固體制劑生產中的風險控制水平，明確混合均勻度和中心控制劑量單位均勻度研究的技術要求，制定本指導原則。本指導原則主要參考相關國際技術文件/指導原則起草，旨在解決業界關註的過程控制中粉末混合均勻度和劑量單位均勻度問題，提供中控中粉末混合均勻度和劑量單位均勻度的研究策略，以期為藥物研發和生產中混合均勻度和劑量單位均勻度的研究提供參考。這些指導原則適用於口服固體制劑。基於風險評估的原則，制劑申請人/藥品生產企業應結合產品和生產工藝的特點，對通過混合或壓片/灌裝工藝步驟評估為中高風險的品種進行研究。比如中國藥典要求口服固體制劑要進行含量均勻度測定，混勻的風險較大，要研究混勻的均勻度和中心控制劑量單位的均勻度。要對整個產品生命周期中的關鍵批次進行考察，如工藝驗證、臨床研究、上市後變更等。應根據產品特性評估檢驗批，以確保壹致的產品質量。根據研究結果和質量風險管理，評估了商業生產中建立批次混合均勻度和劑量單位均勻度有效控制措施的必要性。本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和理解。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善和更新。應用這些指導原則設計和實施研究時，可參考國內外良好生產規範(GMP)和其他相關技術文件。2.壹般來說，混合均勻度和控制劑量單位的均勻度是口服固體制劑生產過程中的關鍵檢驗指標。影響混合不均勻的原因通常與物料的物理化學性質(如粒度及其分布、吸濕性等)有關。)和工藝特點(如濕法制粒、粉末直接壓片等。).制劑申請人/藥品生產企業作為責任主體，應根據QbD的理念，結合產品和生產工藝的特點，對可能影響混合均勻度或控制劑量單位均勻度的因素進行風險評估，設計合理的抽樣方案，充分反映物料的混合效果，建立合理的驗收標準，確保成品的含量均勻度符合擬定目標的要求。本指導原則旨在為混合的均勻性和中心控制劑量單位的均勻性提供壹個研究策略，因此決策樹(詳見附件1)沒有規定具體的抽樣方案和驗收標準。當有充分合理的理由時，制劑申請人/藥品生產企業可以靈活選擇優選的抽樣方案和驗收標準。無論選擇哪種方法，制劑申請人/藥品生產企業都應充分證明該方法的合理性，以保證成品含量的均壹性。三。抽樣方案本指導原則推薦采用分層抽樣方法，可以在預定的時間/位置間隔采集單劑量樣本，也可以在壓片/灌裝過程中從可能導致成品含量均勻度不合格的高風險場所采集樣本。這些測試結果可以用來監控生產中最容易造成成品差異的過程，指導制定單獨的控制方案，保證混合均勻度和中控劑量單位均勻度符合要求，最終保證成品的含量均勻度。(壹)混合階段取樣計劃生產過程中的任何混合操作都可以進行混合均勻度評價，其中壓片或灌裝操作步驟前的最終混合物均勻度是保證成品含量均勻度的基礎，也是取樣進行混合均勻度研究的最佳階段。原則上不應跳過該階段的混合均勻度研究，直接檢測最終產品的含量均勻度。在制定混合階段的抽樣方案時，抽樣點應分布均勻，具有代表性。根據攪拌設備的結構特點，確定攪拌設備的死角，選擇不同位置的采樣點，使用合適的工具進行分析，考察樣品的攪拌效果。這些取樣點不僅應覆蓋所有材料，還應代表整個混合容器中最容易混合不均勻的位置。例如，對於滾筒式混合設備(如方錐混合機、V型混合機、雙錐混合機)，取樣點至少應分布在混合物料的上、中、下層和卸料區(總混合取樣示意圖見附件2)。建議在混合設備和/或中間物料容器中至少選擇10個取樣點，每個取樣點至少取3個混合樣品。單個樣品的取樣量通常應在單位劑量的1-10倍範圍內，並應用整個樣品進行混合均勻性試驗。建議對粉末取樣量的影響進行評估。當取樣量大於用量的3倍時，需進行論證或科學說明，並提供相關依據。應避免二次取樣，以確保取樣量可用於確定混合物的真正混合均勻性。在混合器和/或中間容器中進行大量取樣，並分析多批混合材料，應用適當的統計分析方法評估混合材料的混合均勻性，並定量評估樣品中的任何偏差。判斷樣品偏差是由於混合不充分還是取樣誤差造成的。單個取樣點存在顯著偏差，可能是由某壹因素引起的，如混合不充分、取樣誤差或物料聚集，也可能是多種因素共同作用的結果。不同取樣點之間的顯著偏差表明混合不充分。(二)壓片/灌裝階段的抽樣方案在制定壓片/灌裝階段的抽樣方案時，應根據壓片/灌裝過程的全過程預設合適的抽樣位置和抽樣間隔，並對劑量單位進行抽樣檢驗。取樣點必須覆蓋整個壓片/填充操作。取樣點應大致均勻分布，重要事件的影響(例如，儲罐和中間容器的投料過程，生產設備的停工和重新開工過程等。)上的樣本應該重點關註。這些采樣點的調查結果可用於監控生產過程中最有可能影響成品含量均勻度的步驟。建議在整批壓片/灌裝過程中至少進行20個取樣點的在線取樣，每個取樣點至少取樣7個劑量單位。對於壹些特殊情況，如小批量、短流程時間等。，無法達到推薦的采樣點。在提供充分的科學解釋後，可適當減少采樣點。將上述混合物料的混合均勻度結果與中心控制劑量的單位數據進行比較。調查比較結果中的任何差異，並分析差異的根本原因。根據分析結果，考慮是否需要重新制定配方以優化粉末的物理性能或優化生產工藝。四。驗收標準在評價混合均勻度和控制劑量單位均勻度時，申請人/藥品生產企業應根據產品含量和含量均勻度的控制範圍制定合理的驗收標準。應結合風險控制的理念，確定合適的檢測量，以便全面評價產品的含量均勻度。以下是指導原則根據上文第三部分所列抽樣計劃提供的驗收標準的壹個例子。(1)混合均勻度的驗收標準* *
如果RSD高是由於取樣/含量測定誤差，應控制劑量單位的均勻度(至少測定20個取樣點，每個取樣點至少檢測7個劑量單位)；如果高RSD是由於產品/工藝相關的原因，則混合均勻性是不可接受的。(2)中心控制劑量單位均勻度的驗收標準
5.考慮到這些指導原則而推薦的其他取樣計劃並不適用於所有生產情況。當制劑申請人/藥品生產企業在實施過程中遇到特殊情況時，如采樣點無法達到推薦的20個采樣點，或生產工藝經過風險評估後需要增加采樣點，或采樣量不在推薦的單位劑量範圍內，制劑申請人/藥品生產企業也可采用其他采樣方案，並相應調整驗收標準。但應提供替代抽樣方案的理論依據和科學解釋，提出的驗收標準應合理，以保證混合均勻度和中心控制劑量單位的均勻度符合提出目標的要求。對於窄治療指數藥物，單位劑量的準確性對藥物的有效性和安全性有很大影響。因此，建議制劑申請人/藥品生產企業制定更嚴格的抽樣方案，考察混合的均勻性和中控單位劑量的均勻性，並根據科學知識和對產品的風險評估擬定更嚴格的驗收標準。不及物動詞附件* * *附件1:混合階段和片劑/填充階段決策樹[Image-e7e 47-1632725878665]
附件2:全混合取樣方錐混合器示意圖[Image-BA 6488-1632725878665]。
v-mixer[Image-E09ED-1632725878665]]
雙錐混合器[圖像上傳失敗...(圖片-1 FBD 67-1632725878664)]
七。術語解釋* * * *粉體混合均勻性:指混合物料的均勻性。工藝劑量單位:指生產中未包衣或已包裝的單個膠囊和片劑。分層抽樣:指壹種收集代表性樣本的方法。單劑量樣品可以從研究批次的每個確定位置選擇，或者從生產過程的不同階段或時期選擇。采樣點在覆蓋生產全過程的同時，還應選擇可能導致成品含量均勻度不合格的高風險場所。重量校正:是指壹種消除木片重量差異對混合均勻性影響的數學校正方法。比如規格為20mg的片劑，理論片重為100mg，實測主藥含量和片重分別為19.4mg和98mg，重量修正結果為(19.4 ÷ 98) ÷ (20 ÷ 100)。RSD:指相對標準偏差。相對標準偏差(RSD)=標準偏差(SD)/計算結果的算術平均值(X)×100%。八。參考文獻[1]藥品GMP指南:口服固體制劑中國醫藥科技出版社，2010。[2]中國藥典(2020年版)中國醫藥科技出版社，2020年。[3]行業和As的FDA指南:混合均勻度分析[4]行業粉末混合物和成品劑量單位的FDA指南-分層過程中劑量單位取樣和評估[5]混合和含量均勻度評估的建議:對撤回的FDA分層取樣指南草案的修改。Ph藥物創新雜誌2015，10 76-83 [6]混合和含量均勻度的評估。ASTM E2709/ E2810抽樣方案及應用的技術探討。醫藥創新雜誌2015，10 84-97
原文在這裏；CDE“混合均勻性指導原則”的解釋和細化，含量的RSD標準為5%！(aisoutu.com)