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紅豆杉科的歷史

1.科的歷史起源 紅豆杉科起源很早。根據現有的化石記錄,紅豆杉屬(Cephalotaxus)和紅豆杉屬(Cephalotaxus)最早見於中侏羅世,紅豆杉屬(Spilotaxus)最早見於晚白堊世,在新第三紀曾分布於歐洲、亞洲和北美洲,第四紀冰期後,紅豆杉屬(Cephalotaxus)和紅豆杉屬(Spilotaxus)在歐洲和北美洲滅絕,形成了現代的分布格局。

關於紅藻科的分布範圍和系統定位,壹直存在不同的觀點。施尼(Schnee,1920 年)根據種子的分布及其種皮縫合線束,將頭狀花序屬(Ce-phalotaxus)歸入茜草科。

R. Pilger(1926 年)則將辣木屬歸入頭狀花科。然而,Kudou(1931 年)根據雌球花的明顯區別,將頭狀花序屬從頭狀花序科中分離出來,成為頭狀花序科的壹個新亞科。

同年,Hisamichi 和 Yamamoto 建立了 Amentotaxaceae 科。Tahtajang(1956 年)認為 Amentotaxaceae 屬是獨壹無二的,並將其歸入 Amentotaxaceae 科,因為它的外部形態和木材結構與龍柏屬十分相似。

不過,大多數學者認為茜草科的五個屬有很多相似之處 ****,是更自然的類群。弗洛林(1948 年)將茜草科提升為目,依據是雌性球狀花具有獨立的頂生胚珠。

而 H. Melchior 等人(1954 年)則將水杉目上升為 Taxopsida 目。然而,這壹觀點並沒有得到分類學、形態學、解剖學、胚胎學、細胞學、生物化學和植物化學科學家們的支持,他們幾乎都從各自的研究中證明了茜草科應屬於松杉目(或門),並與三尖杉科和杜鵑花科有密切的親緣關系。

茜草科的胚珠不是真正的頂生而是假頂生,獨立的胚珠是松杉植物雌球進化的最後階段。.

關於茜草科的分布範圍和系統定位,壹直存在不同的觀點。施尼(Schnee,1920 年)根據種子及其種皮縫束的分布,將頭狀花序(Ce-phalotaxus)歸入頭狀花序科,而皮爾傑(R. Pilger,1926 年)則將辣木屬歸入頭狀花序科。另壹方面,R. Pilger(1926 年)將頭針屬納入頭針科。然而,Hisamichi(1931 年)根據雌性球狀花的明顯區別,將 Cephalotaxus 屬從頭狀花科中分離出來,並將 Cephalotaxus 屬確立為頭狀花科的壹個新亞科。同年,Kudo 和 Yamamoto 建立了 Amentotaxaceae 科。Tahtajang(1956 年)認為 Amentotaxa 屬是獨壹無二的,並將其歸入 Amentotaxaceae 科,因為其外部形態和木材結構與龍柏屬相似。不過,大多數學者認為茜草科的五個屬有很多相似之處 ****,是更自然的類群。

Florin(1948 年)根據茜草科雌花球狀且有獨立頂生胚珠的特征,將茜草科升格為茜草目。而 H. Melchior 等人(1954 年)則將水杉目上升為 Taxopsida 目。然而,這壹觀點並沒有得到分類學、形態學、解剖學、胚胎學、細胞學、生物化學和植物化學 科學家的支持,幾乎所有的科學家都通過各自的研究證明,茜草科應屬於松杉目(或松杉 門),與三尖杉科和紅豆杉科有密切的親緣關系。茜草科的胚珠不是真正的頂生而是假頂生,獨立的胚珠是松科植物雌球花演化的最後階段。

3、紫杉醇的起源和發現過程

紫杉醇是由美國北卡羅來納州三角研究所的沃爾博士和瓦尼博士於 1967 年發現的。

後來,他們從太平洋紅杉中分離出這種化合物,並發現它具有廣泛的抗惡性腫瘤作用。由於紫杉醇可以通過Zemplenolysis分解成兩個可結晶的部分,1970年,三角研究所的兩位科學家通過X射線衍射分析確定了紫杉醇的結構,並於1971年發表了他們的研究成果。

紫杉醇分子是壹個極其復雜的四環二萜化合物:壹個紫杉醇環加上壹個四元氧烷環,C-2 和 C-13 分別是苯氧基和酯側鏈。盡管紫杉醇在惡性腫瘤和幾種惡性細胞系的組織培養實驗中顯示出很強的細胞毒性,但在過去十年中,紫杉醇的發現並沒有引起足夠廣泛的關註。這主要有兩個原因:壹是其資源極其有限,二是其水溶性較差。

水溶性對抗癌藥物非常重要,但紫杉醇幾乎不溶於水(其最大溶解度約為 20 mg/L)。在此期間,沃爾和瓦尼繼續為發現紫杉醇的廣譜抗癌活性而不懈努力。

1979年,阿爾伯特-愛因斯坦醫學院的蘇珊-霍維茨(Susan Horwitz)報告了紫杉醇的獨特作用機制,使其進入了成為壹類新型腫瘤化療藥物的萌芽階段。事實上,與細胞有絲分裂密切相關的微管蛋白幾乎普遍存在於所有真核細胞中。

微管蛋白分子本身多種多樣,在哺乳動物中至少有六種類型的α-微管蛋白和相應數量的β-微管蛋白,每種微管蛋白都由不同的基因編碼。這些不同類型的微管蛋白非常相似,它們可以可逆地聚合成微管。

染色體分離需要這些微管。有絲分裂後,這些微管會解聚回微管蛋白。

錘狀微管的瞬時解聚會優先殺死異常分裂的細胞,壹些重要的抗癌藥物,如秋水仙堿、長春新堿和長春新堿,就是通過阻止微管蛋白的再聚合而發揮作用的。與這些抗有絲分裂藥物不同,紫杉醇是已知的第壹種能與微管蛋白聚集體相互作用的藥物,它能與微管緊密結合並使其穩定。

而且紫杉醇誘導的微管蛋白能在沒有GTP的情況下聚合,而GTP通常是微管聚合成微管所必需的。在低溫、鈣離子和透析等有利於微管蛋白解聚的條件下,紫杉醇誘導的微管蛋白聚合仍能保持穩定。

相對於α、β-微管蛋白二聚體,通過化學計算可知紫杉醇只與α、β-微管蛋白中的壹種可逆地特異結合。然而,研究表明,在納摩爾濃度下,紫杉醇顯示出與相同濃度的秋水仙堿和長春花生物堿相似的作用,即它通過阻止微管蛋白聚合成微管而發揮作用。

此外,紫杉醇還能誘導細胞中特定微管蛋白束的形成。上述成功的研究再次激發了人們進壹步研究和開發紫杉醇的熱情。

與此同時,美國國家癌癥研究所也獲得了大量臨床研究數據。約翰霍普金斯大學醫學院報告了紫杉醇對晚期卵巢癌的驚人療效,並被收錄在 1989 年的《美國國家醫學院年鑒》中。

同年,施貴寶公司被美國國家癌癥研究所指定為合作夥伴,***開發紫杉醇並將其產業化。1991年,美國國家癌癥研究所所長布羅德博士斷言,在未來15年內,紫杉醇將成為國際上領先的抗癌藥物。

1992 年 12 月,紫杉醇被美國國家食品藥品管理中心批準用於治療晚期卵巢癌。隨後,它又被批準用於治療乳腺癌。

如今,紫杉醇已成功用於治療多種惡性腫瘤,包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和卡波西肉瘤。目前正在進壹步研究紫杉醇對其他腫瘤的療效,測試表明它對其他多種腫瘤也有潛在療效。

美國國家食品與藥物管理中心(NFDA)也獲得了有關紫杉醇臨床療效及其負面影響的大量信息。紫杉醇是治療卵巢癌和乳腺癌的最佳藥物,價格昂貴,市場價為4800美元/克。

而它的自然資源--紅豆杉和東非落羽松(1999年曾測出含有紫杉醇)--生長非常緩慢,數量有限,活性成分含量極低。最初,所有用於治療的紫杉都來自太平洋紅杉,治療壹名病人需要六棵樹齡100年的紅杉。

紫杉醇及其抗癌同源衍生物現在可以通過化學方法從其前體中半合成出來。這些前體包括 10-脫乙酰基巴卡丁 III、巴卡丁 III、10-脫乙酰基紫杉醇、10-脫乙酰基三尖杉酯、7-戊醛-10-脫乙酰基紫杉醇等。

所有這些前體都可以從紅豆杉中分離出來。與此同時,另壹種對卵巢癌有較好療效的化學半合成產品--由 Rhone-Poulenc Rorer 公司生產的紫杉醇烯,也已被美國國家食品與藥物管理中心(NFDA)批準為頑固性惡性卵巢癌的治療藥物。

在某種程度上,所有這些研究都緩解了藥物緊缺的問題,但要解決這個問題,我們還有很長的路要走。紫杉醇小史1958年,美國國家癌癥研究所在世界範圍內發現了植物提取的抗癌物質。

1971年,紫杉醇在紅豆芽中被發現,並被發現具有獨特的抗癌機理。1992 年,美國***將專利轉讓給施貴寶公司,紫杉醇問世。

1994年,紫杉醇成為全球最暢銷的抗癌藥,2000年,紫杉醇的銷售額達到100億美元(此後原料供應量沒有再上升)。2002 年,中央發文禁止砍伐野生雲杉,鼓勵人工栽培雲杉。

2004 年,施貴寶專利到期,全球更多制藥公司介入紫杉醇的生產。2004 年,華源開始運作紫杉醇項目,籌建公司直屬的紫杉醇精制廠,目標是成為中國乃至亞洲最大的紫杉醇基地。

2005年,中央再次發文,對全國紅豆杉資源進行普查,鼓勵種植,該項目於2005年接受個人投資者投資。

4.紫杉醇的合成方法和合成歷史

紫杉醇的合成方法:

1 植物組織培養

植物組織培養利用植物細胞的全能性,利用紅豆杉植株的嫩莖、針葉、樹皮、形成層、假種皮、胚等,作為外骨骼進行培養,從而大量提取原料。目前,國內外已有不少報道,並取得了顯著成效。

2 微生物生產

Stierle等從短葉紅豆杉韌皮部分離出壹種寄生真菌(Taxomyces andreanae),在特定的培養基中可生產紫杉醇及其相關的分生孢子,但由於產量極低,無法應用於生產。通過改變培養條件和應用 DNA 重組技術,有望提高紫杉醇的產量。

由於根是除樹皮外紫杉醇含量較高的器官,因此,人們嘗試利用根瘤農桿菌侵染歐鼠李植株的外植體誘導生根,並通過這種栽培體系進行紫杉醇的生產。這種栽培體系的價值在於不需要外部輔助激素,生根速度快,遺傳性狀穩定。

積極尋找合成紫杉醇或其類似物的微生物,找到微生物合成途徑中的關鍵酶和克隆基因,將比植物研究具有更大的意義。

3 利用生物工程合成

利用生物工程大規模生產紫杉醇,就是利用生物工程方法培養和篩選出能夠大量生產紫杉醇的菌株,然後通過不斷擴大其培養規模,實現培養基中紫杉醇的 "無限 "生產,而不需要削減紫杉醇的天然剩余。

目前的情況是,無需砍伐自然界中僅存的幾棵紅杉樹。

例 目前,我們從壹棵百年紅豆杉的樹皮中分離篩選出了壹株能產生相當數量紫杉醇的菌株,命名為HQD33,然後利用化學、物理等多種方法對其基因結構進行了多次突變和優化,再通過生物工程的手段對其進行處理,最終培養構建了壹株高產菌株,每升培養液可產生448.52微克紫杉醇。

4 紫杉醇的人工菌株

4 人工半合成

為了保護珍貴的紫杉資源,避免大量采集紫杉樹皮造成的資源破壞,應將目標瞄準利用可再生資源生產紫杉醇。百時美施貴寶公司在充分保證泰諾產品質量的前提下,於 1994 年成功地利用紫杉樹的細枝葉和其他可再生材料提取主要原料,然後進行人工半合成生產紫杉醇。他們的半合成生產方法獲得了美國 FDA 的批準。自此,太平洋紫杉樹不再被破壞性采伐,紫杉醇的持續生產供應有了保障。

有機合成 紫杉醇分子結構復雜,具有特殊的三環[6+8+6]碳框架和橋頭雙鍵以及眾多含氧取代基。它的全合成引起了國內外許多有機化學家的興趣。目前已有 30 多個研究小組參與了這項研究,實屬罕見。經過 20 多年的努力,1994 年由美國的 R. A. Holton 和 K. C. Nicolaou 兩個研究小組同時完成了紫杉醇的全合成。

後來,S.T.Danishefsky(1996)、P.A.Wen-der(1997)、T.Mukaiyama(1998)和I.Kuwaji-ma(1998)四個研究小組也完成了這項工作。6 這六種合成路線雖然各不相同,但都具有出色的合成策略,把天然有機合成化學提高到了壹個新的水平。

至於合成史就沒有具體的總結了,不好找啊!

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