在服用本品的同時服用誘導發作的藥物、或減低發作閾值的藥物時應仔細考量，根據潛在風險的嚴重程度可確定不使用或禁用。這類藥品主要包括大多數抗抑郁藥（丙咪嗪、SSRI)、安定藥（酚噻嗪和苯丁酮類藥物〉、美爾奎寧（見後面章節〉、丁環螺酮、曲馬多等。禁止的聯合應用：與美爾奎寧合用：癲癇患者聯合服用時，由於美爾奎寧可能導致丙戊酸代謝增加及自身的誘導發作的作用可使其存在癲癇發作的風險。與聖約翰草合用：具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風險。需註意的聯合應用：與氨曲南，亞胺培南、美羅培南聯合應用：具有出現丙戊酸血藥濃度減低導致的痙攣性反應的風險。在接受抗感染藥物治療期間應進行臨床監測、血藥濃度測定並及時調整抗驚厥藥物的劑量，停藥後仍需進行監測。卡馬西平：可使卡馬西平的活性代謝物的血藥濃度增加，導致藥物過量的反應出現。同時，由於卡馬西平對肝代謝的誘導作用，可使丙戊酸的血藥濃度降低。因而建議進行臨床藥物監測，對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行測定並調整其劑量。拉莫三嗪：產生嚴重皮膚反應的風險增加（Lyell氏綜合征）。丙戊酸可通過抑制拉莫三嗪的肝臟代謝使其血藥濃度增加。如果必須聯合服用，則在臨床應密切監測。非爾氨酯：可使丙戊酸的血藥濃度增加，產生藥物過量的風險。在使用非爾氨酯進行治療期間應進行臨床和生化指標的監測，並調整丙戊酸鹽的劑量。在停藥後仍應采取上述觀察措施。苯巴比妥、撲米酮：由於丙戊酸對肝臟代謝的抑制作用，可導致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現藥物過量的現象，在兒童中多發。同時，由於苯巴比妥或撲米酮對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。在聯合治療的頭15天內應進行臨床監測，任何鎮靜的癥狀出現時應迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行能夠監測。苯妥英（並可外延至磷酰苯妥英）：可導致苯妥英血藥濃度的改變。同時，由於苯妥英對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度存在減低的風險。應進行臨床監測和血藥濃度測定，並適當調整兩抗驚厥藥物的劑量。托吡酯：存在出現高氨血癥或腦病的風險，通常由於在服用托吡酯的同時服用丙戊酸鹽導致。在治療初期應增加臨床監測和實驗室監測，並註意該反應的征兆。西咪替丁和紅黴素：同時服用，可能使血清中丙戊酸濃度升高。乙酰水楊酸：體溫性功能紊亂的嬰兒和幼兒不應同時服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。只有在醫生指導下，體溫功能紊亂的青少年才可服用。苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物和安定藥、單胺氧化酶抑制劑和抗抑郁劑： 聯合應用時，丙戊酸可增加這些藥物的中樞抑制作用。聯合用上述藥物時應對患者進行密切監測，必要時對藥物進行劑量調整。齊多夫定：丙戊酸可増加齊多夫定的血清藥物濃度，可能會導致齊多夫定毒性的增加。抗凝血藥和抗血小板聚集藥：與含丙戊酸藥品同時服用，可能會導致出血傾向增加。因此，建議在聯合用藥期間對凝血情況進行常規監測。安定：在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸可將地西泮自其在血漿蛋白結合位點上置換下來，並抑制其代謝。體內遊離安定的血藥濃度可能會升高，遊離地西泮的血漿清除率和分布容積可能會降低（分別降低25%和20%）。但是， 半衰期仍維持不變。在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸鹽和勞拉西泮同 時服用時可使勞拉西泮的血藥濃度最高減低40%。在兒童中，同時服用氯硝安定和丙戊酸後，血清中苯妥英的水平可能升高。尼莫地平（通過口服及靜脈途徑給與）：由於丙戊酸對代謝的抑制作用，可能會導致尼莫地平的血藥濃度升高，對尼莫地平的低血壓反應起到促進作用。其他形式的相互作用：與口服避孕藥：由於丙戊酸沒有酶誘導活性，因此它不會減低婦女服用的激素類避孕藥對雌激素-孕激素的作用。