摘要 海洋生物蘊藏著豐富的活性物質，本文總結了近三年來國內外從海洋生物中分離提取的萜類以及苷類化合物，並對其研究趨勢進行了展望。這些新發現的萜類化合物廣泛分布於海藻、珊瑚、海綿和壹些海洋真菌等海洋生物中，主要存在於單萜、倍半萜、二萜和三萜等結構類型中；而苷類化合物則主要存在於海藻、海綿、海參和海星等海洋生物中的糖苷類脂質、甾體苷類和萜類苷類中。
關鍵詞 海洋生物 類萜苷類 生物活性
摘要 海洋生物具有壹些重要的生物活性。本文綜述了2005年以來國內外從海洋生物中提取的萜類化合物和苷類化合物，為合理開發和應用提供科學依據。本文綜述了 2005 年以來國內外從海洋生物中提取的萜類和苷類化合物，為合理開發和應用提供了科學依據。
關鍵詞 海洋生物；萜類；苷類；海洋生物；海洋生物、珊瑚、海綿和壹些真菌萜類；苷類；生物活性
海洋是生命之源。由於海洋環境具有高壓、低養分、低溫（尤其是深海）、無光以及局部高溫、高鹽等限制生命環境的特殊性，海洋生物適應了海洋獨特的生存環境，必然造就了海洋生物獨特的代謝途徑和遺傳背景，也必將具有獨特的代謝途徑和遺傳背景。海洋生物獨特的代謝途徑和遺傳背景必然產生許多陸生生物所沒有的新結構類型和特殊生物活性化合物。
類萜是壹類天然碳氫化合物，其分子的基本單位是異戊二烯（C5H8）。因此，分子式符合通式 (C5H8)n 的所有由異戊二烯衍生的化合物都被稱為類萜（terpenoids）或異戊烯（isopenoids）。但在某些情況下，在分子合成過程中由於正碳離子引起的甲基遷移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子中的某壹部分會不完全符合異戊二烯規律而產生壹定的碳架變形，這時仍屬於萜類化合物。海洋生物中的萜類化合物主要是單萜，倍半萜、二萜、二苯並三萜、三萜和四萜的種類和數量較少，且大多以苷的形式存在。萜類化合物是海洋生物活性物質的重要組成部分，廣泛分布於海藻、珊瑚、海綿、軟體動物等海洋生物中，具有細胞毒性、抗腫瘤活性、殺菌和鎮痛等活性作用。
苷類的分類方法很多，按照生物體是原生還是次生可分為原生苷和次生苷（從原生苷中脫出的多個苷稱為次生苷或次生苷）；按照苷中含有的單糖基數可分為單糖苷、雙糖苷、三糖苷等；按照苷的某些特殊化學性質或生理活性可分為苷類、皂苷類、強心苷類和其他苷類。根據苷的某些特殊化學性質或生理活性可分為皂苷、強心苷等；根據苷的化學結構類型可分為黃酮苷、蒽醌苷、生物堿苷、三萜苷等、海洋類的大多數苷類都是根據這壹特征分類的，包括鞘脂類、甾體苷類、萜類苷類和大環內酯苷類等，在許多海洋生物中都發現有苷類化合物存在，如海藻、珊瑚、海參、海綿等。研究表明，大多數海洋苷類成分具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌和增強免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌藥物阿拉伯糖基胞嘧啶 Ara-C（D-阿拉伯糖基胞嘧啶）1、抗病毒藥物 Ara - A 2 和 Ara-C 3 的 N4-C16-19 飽和脂肪酰化衍生物就是成功開發海洋糖苷的例子[1]。
本文總結了2005年以來國內外從海洋生物中分離提取的萜類化合物和苷類化合物。
1萜類化合物
1.1單萜類化合物 2005年，M.G.Knott等[2]研究了從紅藻Plocamium corallorhiza中分離得到的3種多鹵代單萜類化合物plocoralides A-C（1-3）[3，4]的活性，發現化合物Plocaralides B（2）、C（3）對食管癌細胞WHCOI表現出中等強度的細胞毒性，這些化合物具有鹵素取代基。
1.2倍半萜類化合物 從海粘菌Emericella variecolor GF10的發酵液中分離出兩種新型倍半萜類化合物--6-epi-ophiobolin G (4)和6-epi-ophiobolin N (5)，這兩種化合物能使神經癌細胞發生神經2A雕亡，並伴有細胞萎縮和染色體聚集[5]。這壹類ophiobolins是天然存在的三環或四環倍半萜化合物，對線蟲、真菌、細菌以及腫瘤細胞具有普遍的抑制活性。
Willam Fenical 等人從海洋沈積物中分離出壹株放線菌 CNH-099，並在該細菌的代謝產物中分離出具有細胞毒性作用的新型馬利酮衍生物新馬利酮（6）、異馬利酮（7）、羥基脫溴馬利酮（8）和甲氧基脫氫馬利酮（9），它們都是倍半萜萘醌類抗生素。新馬力酮（6）和馬力酮（7-9）對 HCrll6 結腸癌細胞顯示出中等程度的體外細胞毒性（IC50 = 8 μg /ml），新馬力酮（6）對 NCI-s60 癌細胞也顯示出中等程度的細胞毒性（IC50 = 10 μg/ml）[6]。
從希臘北愛海 Chios 島采集的紅藻 L. microcladia 中分離出了化合物 florasilene 倍半萜（10-12）[7]。紅藻 L. microcladia 經有機溶劑 CH2Cl2/MeOH （3:1）提取，以環己烷/EtOAc（9:1）為洗脫劑進行矽膠柱層析，最後經 HPLC 純化，得到化合物（10-12）。實驗結果表明，三種化合物對肺癌細胞 NSCLC-N6 和 A-549 均有抑制作用，化合物（10）的 IC50 = 196.9 μm，化合物（11）的 IC50 = 196.9 μm，化合物（12）的 IC50 = 196.9 μm：化合物（10）：IC50 = 196.9 μM（NSCLC-N6）和 242.8 μM（A-549）；化合物（11）：IC50 = 73.4 μM（NSCLC-N6）和 242.8 μM（A-549）：IC50 = 73.4 μM（NSCLC-N6）和 52.4 μM（A-549），化合物（12）：化合物（12）：IC50 = 83.7 μM（NSCLC-N6）和 81.0 μM（A-549）。後兩種化合物對肺癌細胞的毒性活性明顯高於第壹種化合物，推測後兩種化合物結構中存在酚羥基和五環內雙鍵可能增加了化合物的活性，而化合物中溴原子的存在並不影響其活性。從中國南京采集的紅藻 L. okamurai 中也分離出了四種衍生的酚烷倍半萜化合物，即月桂過氧化物（13）、10-溴異芹菜素（14）、異溴月桂醇（15）和 10-羥基異月桂烯（16）[8]。從紅色藻類 L. luzonensis 中分離出了 5 種 snyderane 倍半萜化合物（17-21）[9]。
從壹種軟海綿物種 Halichondria sp 屬分離出 4 個具有抗菌活性的含氮案烷倍半萜化合物 halichonadins A-D（22 至 25）[10]。將 2.5 千克樣品溶解在 4 升 MeOH 中，得到的 115 克 MeOH 萃分別用 1200 毫升 EtOAc 和 400 毫升 H2O 萃取，得到 7.9 g EtOAc 萃取液經矽膠柱層析，洗脫液為 MeOH/CHCl3 (95:5) 和石油醚/乙醚 (9:1)，得到化合物 halichonadins A-D（22-25）和已知化合物 acanthenes B 和 C。活性測定實驗表明，化合物鹵化萘素 A-D 都具有抗菌活性，而鹵化萘素 B 和 C 還具有抗真菌活性，化合物鹵化萘素 C 對新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）有效。(從海綿 Thorectandra sp.[11]中分離出了三種具有抑制磷酸酶 Cdc25B 活性的部分環化倍半萜（26-28）化合物。］將冷凍海綿樣品在 4°C 去離子水中浸泡凍幹，得到幹提取物，然後用 MeOH/CH2Cl2 (1:1) 和 MeOH/H2O (9:1) 有機溶劑提取，得到粗提取物。粗提物（IC50=8 μg/ml）經活性追蹤進壹步分離，溶解於 100 毫升 MeOH/H2O (9:1) 有機溶劑中，得到 1.將 2 克粗提取物加入 300 毫升正己烷中，得到水相，將其部分溶解於 MeOH/H2O （7：再用 300 毫升 CH2Cl2 萃取，得到活性測定顯示對磷酸二酯酶具有最強抑制活性的部分（IC50=6 μg/ml），然後在反相 C-18 柱上進行 HPLC 分離，得到部分環化的倍半萜化合物 (26) 16-oxo-luffariellolide (12 mg, tR=18 min), 化合物 (27) 16-hydroxy- luffariellolide (2. 5 mg, tR=19min), 化合物 (28) 16-hydroxy-luffariellolide (2. 5 mg, tR=19min), 化合物 (29) 16-hydroxy-luffariellolide (2. 5 mg, tR=19min), 化合物 (30) 16-hydroxy-luffariellolide (2.5毫克，tR=19分鐘）和化合物(28) luffariellolide（4.20毫克，tR=38分鐘）。
從中國海南兩個不同地方的海綿直立蕨（Hyrtios erecta）物種中分離出屬於倍半萜類的五個化合物hyrtiosins A-E（29-33）[12]。
從臺灣的軟珊瑚Sinularia gibberosa中分離出氧化倍半萜化合物gibberodione（34）、peroxygibberol（35）和sinugibberodiol（36）[13]，其中化合物（35）具有輕微的細胞毒性[14]。從珊瑚Eunicea sp.中分離出的7種倍半萜代謝物（37-43）[15]含有欖香烯、案樹烷和吉馬烷骨架結構，對Eunicea物種中的惡性瘧原蟲有輕微的抑制作用。
1.3 二萜 以前從綠藻中分離出的萜類化合物很少，但與 2004 年相比，提取的代謝物數量有所增加[16]。從澳大利亞塔斯馬尼亞采集的綠藻Caulerpa brownii中分離出了壹些新的二萜類化合物，其中化合物（44-48）是從不分枝的綠藻中提取的[17]，而類酯萜類化合物（49）是從分枝綠藻中提取的，該研究還表明提取的類酯萜類化合物具有不同程度的細胞、魚類和微生物毒性作用[18]。
日本的 Koyama K 等人從起源於褐藻 Ishige okamurae 的壹種未知海洋真菌（MPUC 046）中分離出壹種新的二萜類 phomactin H（50）[19]。該真菌（MPUC 046）在含有 150 克小麥的 400 毫升海水中於 25°C 下發酵培養了 31 天，然後通過 CHCl3 溶劑萃取、矽膠色譜和 HPLC 進行純化，獲得了 phomactin H。該化合物與已發現的幽門螺桿菌素 A-G 化合物壹樣，屬於血小板活化因子（PAF）拮抗劑，能抑制 PAF 誘導的血小板聚集，推測這種活性與化合物的特定骨架結構有關。
從法國南部大西洋海濱采集的褐藻 Bifurcaria bifurcata 中分離出了五種新型極性非環二萜類化合物（51-55）[20]。該棕色藻類經 CHCl3/MeOH（1:1）提取，在矽膠上進行色譜分析（洗脫液為不同比例的正己烷、EtOAc 和 MeOH），然後在反相 C-18 柱上進行 HPLC 純化，得到 12 種化合物，其中 5 種為新型二萜類化合物。化合物（51-53）在正己烷中發現：EtOAc（2:3）洗脫液中發現，而化合物（54）和（55）則是從正己烷：EtOAc（1:4）洗脫液中獲得：EtOAc（1:4）洗脫液中得到。
從西班牙特內裏費島以南的加那利群島[21]采集的紅藻勞倫西亞中分離出了六種新型的雙十二烷基二萜（56-61），其結構新穎，具有 C-6 至 C-11 環化的單環碳結構。采集的紅藻用 CH2Cl2/MeOH（1:1）有機溶劑提取，用 Sephadex LH-20 反相色譜分離，洗脫液為己烷/CHCl3/MeOH（2:1：最後用矽膠柱進行 HPLC 純化，得到了六種新型單環碳二萜 Dactylomelans。還從紅藻 L. luzonensis 中分離出了二萜類化合物 luzodiol（62）[9]。壹種溴化二萜類化合物（63）是從紅藻勞倫西亞（Laurencia）的其他日本物種中分離出來的[22]。
從臺灣珊瑚 Xenia blumi 中分離出了烯烷二萜類化合物（64-71），從臺灣 Xenia florida 中分離出了烯內酯 A-C 化合物（72-74）[23]。化合物（64-67）、（69）、（70）和（72）具有輕微的細胞毒性作用。非 Xenicane 代謝物 xenibellal（75）對 Xenia umbellata 也有輕微的細胞毒性作用 [24]。化合物 Confertdiate（76）是壹種四環二萜化合物，從中國珊瑚 Sinularia conferta 中分離出來 [25]。
從史密森癌癥研究所收集的海葵中分離出來的二萜類化合物 actiniarins A-C（77-79）能中度抑制人類 cdc25B 磷酸酶的重組[26]。 Periconicins A、B（80-81）[27]是從紅樹林內生真菌 Periconia sp.中分離出的二萜類新化合物，可抑制不同微生物如枯草桿菌 ATCC 6633、金黃色葡萄球菌 ATCC 6358p、表皮葡萄球菌 ATCC 12228 等的生長活性。
南海真菌2492#是從香港紅樹林植物Phiagmites austrah樣品中分離得到的，2492#菌株發酵液中的兩種二萜類化合物（82-83）具有很好的生理活性[28]，如抗腫瘤、抗高血壓、調整心律失常等，同時抗高血壓調整心律失常的效果在同等條件下優於目前臨床使用的陽性對照。
從中國紅樹植物Bruguiera gymnorrhiza中分離出二萜類化合物（84-86），其中化合物（86）對小鼠成纖維細胞具有適當的細胞毒活性[29]。從另壹種中國紅樹植物 Bruguiera sexangula var. rhynchopetala 中也分離出了三種二萜類化合物（87-89）[30]。從中國的 Bruguiera gymnorrhiza 中分離出了結構相似的二萜類化合物（90-93），其中化合物（92）和（93）具有輕微的細胞毒性活性[31]。
1.4 二苯並萜類化合物 Willam Fenical 研究小組從海洋真菌曲黴屬（菌株編號 CNM-713）中分離出壹種新的二苯並萜類化合物--aspergilloxide（94），這是壹種含有 25 個碳原子的新骨架，具有微弱的細胞毒性活性[32]。此前，Willam Fenical 等人還從巴哈馬紅樹林的浮木中分離出壹株異孢鐮刀菌 CNC-477，並從中獲得了壹系列多羥基二萜新莽烷醇 A-C（95-97）[33]和莽烷醇 A-G（98~104）[6]，它們的結構如下所示：新莽烷醇具有 25 個碳原子的二苯並三萜骨架，是第壹個從天然物質中分離出來的化合物。藥理實驗表明，化合物（96）對革蘭氏陽性菌的抑制能力與慶大黴素大致相當，化合物（98）和（99）對 MPA（醋酸薄荷醇肉豆蔻酯）引起的小鼠耳水腫具有抗炎活性。四環三萜皂苷 nobilisidenol（105）和（106）是從中國黑毛海參 Holothuria nobilis 中分離出來的[34]。Nobilisidenol (105)和(106)是從中國福建省東山采集的黑刺參中分離出來的[34]。黑毛海參洗凈切碎後，用 85% 的 EtOH 冷浸提取，得到的流化膏均勻分散於水中，然後依次用石油醚、二氯甲烷和正-BuOH 進行萃取、經大孔吸附樹脂高效液相色譜、正相矽膠色譜、反相 C-18 矽膠色譜和反相 C-18 色譜柱分離，得到三萜皂苷。二苯乙烯醇 (105) 和 (106)。Yi, Yanghua 等人還從海參中提取了其他三萜苷類和三萜皂苷的脫硫衍生物 [35，36]。從中國海參 Mensamaria intercedens 中分離出的三萜烯烴 intercedensides D-I（107-112）具有細胞毒性功能 [37]。新西蘭海參 Australostichopus mollis 是單硫酸鹽三萜糖苷化合物 mollisosides A（113）、B1（114）和 B2（115）的來源[38]。
從印度洋多毛島采集的海綿 Axinella weltneri 中分離出細胞溶解性三萜類化合物 sodwanone S（116）[39]。從印度尼西亞蘇拉威西島采集的海綿 Melophlus sarassinorum 中分離出三萜糖苷 sarasinosides J-M（117-120），對枯草桿菌和麥角菌具有抗微生物活性[40]。
2苷
從中國海南采集的甲烷營養藻 A. carterae 中分離出壹種不飽和甘油酯化合物（121）[41]。甲烷菌采集自中國海南三亞，通過分離和篩選得到的 A. carterae 經大規模培養後用甲苯/MeOH（1:3）有機溶劑萃取，得到的幹燥物質分別用甲苯和 1N NaCl 水溶液萃取。有機相提取物經矽膠柱分離純化（洗脫液為不同比例的 MeOH/CHCl3）、反相 C-18 矽膠柱色譜分離純化（洗脫液為 MeOH/H2O = 9:1），最後經反相 C-18 柱制備 HPLC 分離純化（流動相為 MeOH/H2O = 95:5），得到 25 毫克不飽和甘油酯化合物（121）。從 Dominica Puszmos 采集的綠藻 Avrainvillea nigricans 中可以分離出壹種甘油酯類 avrainvilloside（122），其中含有 6-脫氧-6-氨基糖苷部分[42]。
從韓國海綿藻（Homaxinella sp.）[43]中分離出了兩種甘油單酯化合物 homaxinolin（123）和（124）、磷脂酰膽堿 homaxinolin（125）以及抑制細胞生長的脂肪酸（126）。從紅海采集的海綿 Erylus lendenfeldi 中分離出的兩種甾體糖苷--麥角苷 K（127）和 L（128），可選擇性地抑制酵母菌株的 rad50 萌發，並使 rad50 修復協調受損的雙鏈 DNA [44]。
日本刺參是五種糖苷化合物 SJC-1 (129)、SJC-2 (130)、SJC-3 (131)、SJC-4 (132) 和 SJC-5 (133) 的主要來源[45]。這五種化合物都是從弱極性的 CHCl3/MeOH 餾分中分離出來的，其中 SJC-1 (129)、SJC-2 (130) 和 SJC-3 (131) 是典型的鞘氨醇或植物型鞘氨醇葡萄糖苷酸腦苷脂，含有羥基化或非羥基化的脂肪酰基結構。SJC-4（132）和 SJC-5（133）也含有羥基化的脂肪酰基結構，但具有羥基化的脂肪酰基結構，但含有獨特的鞘氨醇分子，是兩種新型葡萄糖苷酸類似物。
從中國短腳軟珊瑚中分離出甾體苷pregnane-5，20-dien-3β-ol-3-O-α-L-fucopyranoside（135）和pregnane-5，20-dien-3β-ol-3-O-β-D-xylopyranoside（136）[47]。將 1.6 千克新鮮軟珊瑚幹重在室溫下用乙醇浸泡 3 次，合並提取液，加壓濃縮，得到 166.5 克深棕色提取物。將提取物溶於 30% 的甲醇，然後依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，減壓濃縮石油醚提取物，得到 62.5 克棕黑色膠體物質。梯度洗脫後，石油醚/乙酸乙酯（20:80）洗脫液中的餾分在反相 C-18 柱上進行高效液相色譜分析，並用 MeOH 進行洗脫，得到 60 毫克（135）和 3 毫克（136）具有抗妊娠和抑制腫瘤細胞生長活性的化合物。
從中國珊瑚君子蘭的EtOH/CH2Cl2提取物中分離出四個甾體苷化合物（137-140）[48]。
3結語
目前，從海洋生物中發現的萜類和苷類天然化合物的數量近年來呈逐漸上升趨勢，壹些活性確切、活性作用強的化合物很有希望成為壹些藥物先導化合物，但用於臨床研究的化合物還比較少，因此有必要開發更多新的天然化合物。其次，海洋生物中發現的活性化合物也存在活性低或毒性大等問題，可以通過改變其結構來優化其活性。此外，從海洋生物中提取的活性化合物含量通常較低，且在提取過程中會受到提取試劑、提取方法等外界因素的影響，因此通過化學合成方法對化合物進行半合成或全合成，解決了化合物在提取過程中結構易改變、試劑消耗量大等缺點。例如，從海洋真菌中分離出的頭孢菌素 C 是壹種結構新穎，具有抗菌、抗癌和神經心血管活性的物質，是壹大類半合成的廣為人知的抗生素，目前已廣泛應用於臨床[49]。因此，使用合成或半合成方法來解決活性化合物作為藥物來源的大規模生產問題已是司空見慣。我們期待這些藥物先導化合物在藥物開發中發揮重要作用。