近年來，藥品亂象不絕報端：“印度抗癌藥代購第壹人”卷進司法漩渦，外國藥品成國人旅遊購物清單“必需品”，國內仿制藥“安全但無效”……其中壹個重要原因，是十年來藥品審批的停滯與混亂。
自2015年起，壹場疾風驟雨般的改革已席卷整個醫藥行業，從約兩百份文件的次第出爐，到臨床數據的斷腕自查，到激發新藥創新……成敗與否，將直接關系到每壹個國人的用藥安全與質量。
過去的壹年多，“44號文”成為掛在醫藥界嘴邊的熱詞。
2015年8月18日，《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發（2015）44號）發布，這份約四千字的重磅文件，宣告中國藥品審批十年來的最大變革浮出水面。
如暴風驟雨般的急行軍。截至2016年底，短短16個月裏，國家食品藥品監督管理總局（CFDA，以下簡稱食藥總局）相繼發布了兩百個左右的政策文件，令行業目不暇接。
“感慨和欣喜交織。”上海市食品藥品安全研究會會長、上海市食藥監局原副局長唐民皓看到44號文後說，這些年來，由於體制不順的障礙、機制創新的缺失、行政體制的弊端，讓社會和行業對目前藥品監管有諸多“詬病”，現在終於打破了多年的沈悶和遲滯。
有多家醫藥企業老總向南方周末記者感嘆“春天來了”，也有人覺得這次“玩大了”，醫藥圈論壇裏有留言：“總局敢捅馬蜂窩，精神可嘉，但同時捅了幾個，不知要如何收場。”
這場涉及全國人用藥安全、席卷全行業的改革風暴，註定將帶來陣痛與洗牌。
改革風暴已初露成效。2017年1月12日，食藥總局公布目前我國藥品註冊申請的積壓項目已由2015年高峰時的近22000件降至2016年底的8863件。而化學藥和疫苗臨床試驗申請、中藥民族藥各類註冊申請已實現按時限審評。146個具有明顯臨床價值的創新藥、臨床急需藥、專利過期藥和國內首仿藥，實施了優先審評。
“比美國的改革快太多了。”食藥總局藥品審評中心（CDE，以下簡稱藥審中心）首席科學家何如意博士對南方周末記者說。從美國食品和藥物管理局（FDA）離開回國這半年，他已深刻感受到了這場風暴的猛烈。
“七二二慘案”
這場改革風暴是從“慘案”開始的。
臨床試驗被開了第壹刀。現代醫學從某種程度上說是藥品時代，而臨床試驗是驗證安全有效的唯壹途徑。
在“44號文”的前壹個月， 食藥總局發布了《關於開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》。公告要求1622個臨床試驗項目自查，如有問題主動撤回。如果在規定時間沒有提交報告或撤回的，總局將進行飛行檢查，壹旦查出問題，“3年內不受理其申請”“吊銷藥物臨床試驗機構的資格”“列入黑名單”。
這被稱作“史上最嚴的數據核查要求”。業界稱之為“七二二慘案”。
在高壓的自查時限內，大小企業高管都在抉擇，有的項目已排隊很長時間，好不容易就要到了。“壹開始不知道政府檢查的尺度，最擔心的是怕自己不撤回，被查出後果不堪設想。”壹位歐洲藥企高層告訴南方周末記者。
很快，“尺度”見真章。僅臨床試驗核查這壹項，食藥總局又發布了26個公告。高壓之下，臨床試驗項目如倒下的多米諾骨牌。1622個註冊申請項目約80%主動撤回，30個被拒。11家機構被立案調查，涉嫌犯罪的移交公安機關處理。
問題被壹條條羅列出來：對照藥物不真實，試驗藥物不真實，生物等效性試驗造假，在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中發現存在修改數據、漏報或未按照相關流程上報嚴重不良事件。
輿論嘩然，但這並不出人意料。
“以前對臨床研究過程監管是非常薄弱的。”深度參與藥審改革的中國藥科大學研究生院院長邵蓉說，過去藥品監管壹直“重許可、輕過程”。壹些企業拿到臨床批件就覺得上市盈利在望，致使臨床試驗質量參差不齊。
氣氛明顯緊張起來。壹些醫院和臨床試驗基地不再接受新的試驗，而另壹些臨床試驗項目則因為資源緊缺，費用不斷上漲。據企業透露，僅仿制藥壹致性評價試驗（仿制藥和原研藥的藥效對比）就從原來的30萬-50萬元，飆升至500萬-600萬元。
“七二二慘案”之後，壹位臨床醫生說，臨床試驗在很大程度上得到規範。“不規範的小企業”和“假數據”大大減少，也為後續改革“仿制藥壹致性評價”和“仿制藥壹報壹批”，以及“簡化新藥臨床申請程序”打下基礎。
“這次是打蛇打到七寸了。”壹位醫藥系統內廳級官員評價道，誰都知道問題在哪，但敢動真格，這是第壹次。
不過，壹些醫生認為改革可更激進。“現在只是拉開了簾子的壹角。”上海華山醫院心內科主任李勇建議，應該多壹些暗訪，核實問題後立即查處。
十年“慢車道”
近15年來，中國藥品審批經歷了數次過山車式變革。
從首任國家食品藥品監督管理局局長鄭筱萸受賄被處死刑的2006年開始，藥品審批從“快”字當頭走向“大塞車”。在近十年，“藥品審批滯後”的輿論批評不絕於耳。
據業內人士統計，2007年到2009年是恢復期，基本沒有新藥批出；2009年到2013年，化學藥品（包括新藥和仿制藥）的批復數量均呈直線下降趨勢，五年壹***批復國產藥品文號2663個，僅占到當時市場上文號總量的不到2%。
“那幾年，政府的導向是少批藥，謹慎再謹慎，企業苦不堪言。”北京壹位不願透露姓名的藥企老總說。
“局長都被槍斃了。”食藥總局壹位官員對南方周末記者坦承壓力太大了。這次改革之前，藥監系統有些官員甚至連學術交流會都不願參加，“人家會說，那麽多藥還沒批，還有空來參會？”
過於謹慎的代價要所有人***同承受。壹方面，市場上堆積著低水平重復的國產仿制藥，有些稍有醫藥背景的業內人士會選擇不用，因為可能“安全卻無效”；另壹方面，國外大量新藥進不來，非法代購甚囂塵上。“印度抗癌藥代購第壹人”陸勇，因協助病友購買印度仿制的治療白血病藥物，卷進司法漩渦。“中國人為什麽吃不上新藥”的疑問壹再被媒體提起。
幾乎每年全國兩會，都有大量針對藥品審批難題的提案。在2015年醫藥界代表委員座談會上，就有5位全國人大代表重點提及這壹困局，認為“中國人要比國外平均晚8-10年吃上新藥”。當時食藥總局解釋了難點，但大家並不買賬。在企業和公眾眼裏，批得出、用得上好藥才是真正的需求。
隨後，食藥總局副局長吳湞承諾，總局計劃3年消化藥品審批存量，平衡增量。半年之後，這場改革風暴悄然拉開序幕。這也是食藥總局局長畢井泉在2015年1月上任之後力主進行的。
履歷顯示，畢井泉自1984年進入國家計委（國家發改委前身）工作。任職期間就曾多次就藥品價格問題發表看法，並表示“必須推進藥品價格改革”，他的調任也被認為或與藥價管理體系改革有關。
“非常有魄力，敢擔當。”這是業內外人士對畢井泉的壹致評價。
最關鍵的改革環節
對制藥公司來說，開發新藥太艱難。國內藥企往往采取更穩妥策略——仿制國外藥。作為全球第二大的醫藥消費市場，中國目前約18萬個藥品批準文號中，化學藥有12萬，而其中95%以上為仿制藥，如阿司匹林的批文高達688個。
“這些藥，相當壹部分是2006-2007年間，（國家藥監局原局長）鄭筱萸在任時申報的品種，部分仿制藥在各方面都存在質量問題。”要求匿名的行業人士說。
仿制藥不等於劣質藥。問題在於，在美國，仿制藥要在“有效成分、劑量、安全性、效力、作用（包括副作用）以及針對的疾病上和原研藥都完全相同”，在做對比的參照藥壹定是原研藥。但在中國，定義變了。2015年之前，未在中國生產上市的藥品即為新藥；生產已上市，並已收錄進藥典標準的藥品為仿制藥。因此，中國仿制藥的參照藥，很多都是國內其他廠家較早做的仿制藥，“越仿越走樣”。
藥審中心壹個審評員記得，不追求療效、只管安全性曾是全行業“潛規則”。壹次在審評某兒童藥的專家會上，壹位大牌專家催促，“這有什麽不能批的？用過那麽多，從來沒出過事。”
“壹切從原研制劑出發”的仿制藥壹致性評價正是為了改變這壹局面。2016年3月，國務院辦公廳印發《關於開展仿制藥質量和療效壹致性評價的意見》，要求制藥企業對仿制藥與原研藥在質量和療效上的壹致性進行評估。
“只顧安全性、忽視有效性的時代終要過去了。”有藥學研究者感嘆，這是系列改革中最困難、最關鍵的壹步。
按規定，國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑，應在2018年底前完成壹致性評價，其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成壹致性評價。逾期未完成的，不予再註冊。
藥審中心第壹次主動亮相
如果說臨床試驗自查核查、仿制藥壹致性評價是為了避免有害或無效的藥品輕松上市，那麽改變新藥定義、開啟上市許可人制度（詳見南方周末2017年1月6日報道《藥品上市許可人制首例獲批——“醫藥創新最後壹公裏被打通”》）、優先審評則是為新藥進入市場打開大門。
這些年，國人出國旅遊，買藥的新聞屢見不鮮。大到腫瘤藥物，小到感冒咳嗽、頭疼腦熱的小藥都成購物清單“必需品”。
根據藥審中心的數據，近十年來，中國批準上市的創新藥（指最具原創性的壹類新藥）只有寥寥二十幾個。而中國已上市新藥中，現階段僅3種進入國際市場的臨床試驗階段，尚無上市藥品。
近半年來，食藥總局的思路也正在從以審評仿制藥為基礎的體系轉變為仿制藥和新藥並重。
“44號文”將新藥的標準由現行的“未曾在中國境內上市銷售的藥品”調整為“未在中國境內外上市銷售的藥品”。壹字之變，在於提高新藥門檻，改變“新藥不新”的窘況。而且，更重視臨床價值的評判。
以往，進口藥在中國須重做臨床試驗，但能參與進來的人數很少。何如意說，今後將鼓勵企業做擴展性臨床試驗，把壹些不完全符合試驗標準的重癥患者也納入進來，最大限度的讓患者獲益。
到處找不到臨床試驗機構的現象，也將隨著機構認定的放寬而逐漸解決。2017年1月12日，國務院發文取消了臨床試驗機構的省級初審政策。和行業想法壹致，何如意希望未來臨床試驗基地能學習美國全面放開，讓市場去調節供求關系，不應該只放在三甲醫院。
作為本次改革最為核心的技術部門，藥審中心也正在發生變化。
藥審中心的人員已由2015年初的壹百多人增加到目前約六百人（含省局掛職人員），計劃2020年增加到1500人。“那時候就該夠用了。”何如意說。他所任的首席科學家壹職也是有史以來首次設置。
何如意說，正在制定政策，希望針對壹些有顯著潛能、對重大疾病有突破貢獻的、比目前治療方案有顯著改進的藥物進行壹對壹的監管服務，在臨床試驗中就幫助企業壹起設計、制定更好的流程。
據了解，藥審中心已召開針對創新藥研發的溝通交流會六十余次。
2017年1月18日，南方周末記者前往藥審中心采訪的當天，他們正在舉行首次公開邀請各界參與的座談會，報名者眾，盡管只開放十家單位，但這已經釋放了明確信號“公開透明，凝聚合力”。
用力過猛？
在醫療、藥品領域，名噪壹時的改革並不少見，但很多都因為“上改下不改”而擱淺，還有壹些因為改革過猛遭到抵制而陷入停滯，更多會因為人走政息而偃旗息鼓。
“這壹次是很紮實的改革，不是運動式，而是系統性、分步驟實施的改革。”沈陽藥科大學工商管理學院教授楊悅評價道，她參與藥品管理法修訂。
藥品管理法自2001年修訂距今已有16年。有人因此質疑，作為上位法的藥品管理法都未改革，這次藥品審批改革可能會出現執行問題。
但學者認為，修法的時間過於漫長，等法律修好，改革可能又會無限期拖延。“這是壹個動態平衡的過程，改革中遇到的很多問題都會及時討論，並最終考慮是否上升為法律。”邵蓉說，藥品管理法新壹輪修訂從2013年底開始啟動，至今仍在繼續……
另壹些問題可能更加現實。南方周末記者在采訪中發現，也有壹些業內人士均覺得這場改革來得太疾風驟雨，有些“用力過猛”，對改革的理解不同也讓各方手足無措。在江蘇泰州醫藥城，不久前的壹次媒體會上，當地企業就訴說了不少難處。
“我覺得挺好的，再不快怎麽辦？對於企業的合理意見，我們聽到了很快就會采納。否則等待下去，壹遍遍討論反倒執行不下去了。”何如意說。
“很多改革都是不計成本的。”楊悅解釋，政府在推行改革時並沒有壹個測算改革將會消耗多大社會成本的體系。這就導致了“政策是好的，但推行路徑是斷層的”，比如大家不會想到因臨床試驗自查導致試驗費用十倍上漲。她建議，應該由政策預估和效果評估的第三方機構來做測算，確保在執行中取得最佳效果。
而從某種程度上說，這場改革是壹場回歸之路。
先是回歸制度本身。在上述的上海市食品藥品安全研究會會長唐民皓看來，近些年來，監管部門和許多企業有所“懈怠”，現在各方要回歸到制度執行的本來要求，回歸到保證藥品質量安全的“應然狀態”。
其次是回歸科學監管。邵蓉覺得監管部門的法律意識明顯增加，在出臺的各項法規中，他們都會首先查看是否會與現有法條沖突。如果有沖突，即請示全國人大授權解決。
改革還將繼續，在問到什麽時候會完成時，邵蓉想了想：“這是壹項沒有時間坐標的改革。鼓勵創新和提高質量永遠在路上。”但她希望社會壹定要給監管者足夠的空間，如果作為的風險比不作為更高，那麽將沒有人願意去為更多人的利益而改革。