綜述
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豬心臟移植，離我們還有多遠？
極客公園2022/06/07
摘要
異種移植臨床試驗將在3-5年內完成。
中國已成為世界第二大器官移植大國。據統計，中國每年約有30萬人等待器官移植，但每年只有2萬余人能夠完成移植，大量患者只能在病痛的折磨中等待。
讓豬為人類提供移植器官已成為當今最有效的解決方案。
2022年1月7日，馬裏蘭大學醫學院宣布，世界上首次成功地將經過基因編輯的豬心臟植入活人體內。
57歲的心臟病患者戴維-貝內特在接受轉基因豬心臟移植手術後恢復良好。但手術後59天，他的病情惡化，最終不治身亡。5 月 4 日，麻省理工學院《泰特學評論》披露，在豬的心臟中檢測到了豬巨細胞病毒，這壹線索可能是導致戴維死亡的直接原因。但為什麽會在豬的心臟中發現巨細胞病毒？這是否會影響豬作為捐贈器官的未來？目前還沒有定論。
豬器官移植給人類的前景依然光明，但道路是曲折的。
中國公司也在探索這壹領域。中科奧格的創始人潘登科博士曾因中國首例體細胞克隆豬和異體肝移植兩次獲得國家科技進步獎二等獎。據了解，該公司在多基因修飾的人源化豬組織器官（肝臟、腎臟、胰島）移植給非人靈長類動物方面取得了壹系列重大進展。在之前的壹次采訪中，潘登博士說："CKOAG的異種移植研究力爭在未來三年內進入臨床試驗階段"。
潘登科博士做客方正園區，作者：極客公園Rebuild | 來源：極客公園Rebuild截圖：Rebuild 直播截圖
5 月 29 日，在極客公園 Rebuild 視頻直播中，潘登科博士介紹了異種移植的現狀，分析了馬裏蘭大學手術對行業的影響，並暢想了異種移植的未來。潘登科博士向我們介紹了異種移植行業的現狀，分析了馬裏蘭大學手術對異種移植行業的影響，並暢想了異種移植的未來。
異種移植為什麽要 "豬"？
方園：從專業角度，您如何解讀馬裏蘭大學的實驗？
潘登科：這是業界公認的開創性手術，可以說開創了異種移植的新紀元。
這次實驗中的豬心來自美國 Revivicor 公司，該公司從 2002 年開始培育豬器官。負責這項實驗的兩位科學家是世界上最重要的動物器官移植專家之壹穆罕默德-M-莫希烏丁教授（Prof. Muhammad M. Mohiuddin）和負責心臟移植手術的著名移植外科醫生巴特利-格裏菲斯（Bartley P. Griffith）。他從2016年開始進行豬器官移植實驗，將豬器官移植到狒狒體內，存活期超過8個月，可以說整個免疫方案已經成熟，只等合適的病人了。
這次的患者戴維-貝內特（David Bennett）是壹位57歲的心律失常患者，十多年前做過心臟瓣膜手術，身體狀況並不好，元旦前兩周開始依靠ECMO機器，壹直在排隊等待心臟。但由於之前坐過牢，信用不好，排隊的希望其實很小，再加上心律失常，無法接受機械人工泵，患者別無他法，只好同意了這個項目。
在法律方面，2020年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準銷售第壹只基因敲除豬，該豬既可用於人類食用，也可作為潛在的治療來源。
美國食品和藥物管理局同時同意批準這項實驗，這次是在臨床二期使用免疫抑制劑抗CD40抗體藥物，以防止異種移植的排斥反應。
在健康狀況如此糟糕的情況下還能活兩個月，這是巨大的進步，而不是失敗。它是生命的真正延續，向世人展示了異種移植物進入人體已是板上釘釘的事。
方園：異種移植技術的發展歷程是怎樣的？
潘登科：異種器官移植的概念其實早於人與人之間的器官移植，在上世紀20年代，當時還不太敢從人與人之間進行器官移植，當時的想法是從動物身上移植器官到人身上，但後來的發展還是以人與人之間的器官移植為核心，但人與人之間的器官移植技術已經成熟。而後面對器官短缺的問題，異種器官移植也成為臨床上解決器官短缺的壹種方法。
隨著生物技術的發展，如克隆技術、轉基因技術、基因編輯技術等，在上世紀60年代，最早使用的是狒狒和大猩猩的器官，但存活情況不是特別理想，最後改用豬，而在人體之前，就要用非人靈長類動物做實驗，美國主要用狒狒，國內則用猴子。
豬器官移植到非人靈長類的實驗數據 | 資料來源：中國科學院動物研究所：
該圖顯示了自 1989 年以來豬器官在非人靈長類動物體內的存活時間。最早使用的是轉基因技術，2000年以前效果壹般，克隆技術出來以後，2000年以後我們看到了希望，存活時間得到了壹定程度的延長，通過基因的敲除解決了超急性排斥反應，後來又進入了另外壹個低谷，因為異種移植除了超急性排斥反應以外，還有壹個不匹配引起的血栓問題，從2005年到2015年 2016年以後，存活時間達到了壹年以上，2019年國際社會開始探討是否有可能進入臨床試驗。
方樸：為什麽選擇用豬而不是其他靈長類動物？
潘登科：1963年，用黑猩猩給人類做腎臟和心臟移植，做了很多例，存活時間最長的是9個月，壹般都失敗了，這是因為當時的技術限制，還有免疫抑制劑的問題。20 世紀 60 年代，免疫抑制劑剛剛問世，同種異體移植還沒有發展起來，使用黑猩猩時出現了排斥反應，無法解決。
第二個問題是，非人靈長類動物的生長周期較長，而且很多都是單卵生殖，因此繁殖速度較慢。而且黑猩猩和狒狒很難進行克隆和基因改造。
第三，倫理問題。非人靈長類動物與人類非常接近，動物倫理很難得到社會的認可，但大多數人對豬沒有意見。還有壹個事實是，非人靈長類動物離人類太近，越近就越容易傳播疾病，比如艾滋病，我們都知道非洲的黑猩猩可能會傳播艾滋病。出於這些原因，從 20 世紀 60 年代到 90 年代，人們對非人靈長類動物進行了近 30 年的研究，但最終都被否決了。
選擇豬有幾個原因。
豬已經被馴化了很長時間，它們的心臟、腎臟和其他器官與人類非常相似，新陳代謝也與人類非常接近。但在上世紀 90 年代克隆技術和基因編輯技術還沒有問世，不能很好地解決轉基因排異問題，進展比較緩慢。2000年克隆豬技術成功後，豬又多了壹個孩子，可以生十幾頭，半年的生長期，生長周期的問題也解決了。從下圖可以看出，隨著技術的發展，豬器官在非人靈長類受體上的存活時間不斷延長。
豬在非人靈長類受體上的存活時間 | 資料來源：中科奧格：
其次是豬在倫理上相對沒有問題，它們與人類的親緣關系不遠，傳播疾病的風險也低得多，再加上基因改造的便利性，所以選擇了豬。
方園：目前豬異種移植面臨哪些挑戰？
潘登科：最大的問題仍然是排異反應，豬和人的排異反應比非人靈長類更大。但經過近20年的研究，隨著基因改造和克隆技術的非常成熟，探索改造了30多個基因，理想的基因改造組合是目前面臨的壹個挑戰
其次是基因改造技術，這個難度比較大，目前國際上公認的豬和人不壹樣的主要是三種抗原，我們能夠去掉90%的抗原，在這三種抗原中，還有10%的抗原沒有固定下來。除了這三個抗原之外，還有 10%沒有做，這對我們來說也是壹個機會，我們的發展比國外落後了十年，但是如果我們能夠找到第四個抗原，也會更加推動這件事情的發展。
最後是免疫抑制和急性排斥反應的問題。同種移植的進步得益於抑制劑的發展，異種移植也應走同樣的道路，變異間移植免疫抑制劑的開發和應用必將促進異種移植的發展。此外，馬裏蘭州醫院的這次手術證明，超急性排斥反應是可以解決的，但下壹步還要解決急性排斥反應和慢性排斥反應。
方正帕克：移植器官為何如此稀缺？如果將來要解決器官移植的問題，可能會以什麽形式解決？
潘登科：器官短缺是壹個全球性的問題，美國是第壹大國，我國是第二大國。主要原因是器官不夠用。美國是壹個器官捐獻大國，目前有四名病人在等待器官。
另外，隨著生活質量的提高，除了因車禍等意外死亡的人，正常人到了八九十歲，器官已經無法捐獻移植，這也是同種器官移植無法解決的供體數量和質量問題。
利用豬器官移植解決器官短缺的路徑，首先要對豬進行改造，應用基因編輯和轉基因技術，然後采用標準化、工廠化養殖。國家和社會應該有壹批專門人才來壹直推動這件事，並解決監管和法律問題。
異種移植的現狀與未來
方園：養這樣壹頭豬需要多少錢？主要挑戰是什麽？
潘登科：我們目前用的是廣西巴馬微型豬，這是中國特有的，長大後有四五十公斤，和人的體重差不多，這幾年我們壹直在用腎臟。蘭州的醫院用大豬做實驗，需要專門去掉生長激素基因，這樣器官就不能長得太大。
廣西巴馬小豬 | 資料來源：廣西商務廳官網：廣西商務廳官網
目前培育壹頭供體豬進行移植的研發成本約為100萬，因為采用克隆和轉基因技術，克隆壹頭豬的成本約為5萬，之後還需要轉基因技術，加上器官移植到猴子身上進行手術也需要幾十萬的花費。下壹步是驗證豬是否可以繁殖，是否可以自然地代代相傳。
但豬的價值不僅限於此，心臟、腎臟可以移植，皮膚可以制成膠原蛋白，角膜也有用途。所有這些都可以綜合利用，從而使最初的投資獲得更好的回報。
器官捐獻豬需要高水平的培育環境，類似於細胞培養實驗室，我們稱之為 "超凈設施"，所有的飼料和水都要消毒，飼料需要定制，飼養員需要穿防護服，這樣才能隔離病原微生物和體外寄生蟲，確保豬不會把傳染病帶給人類。
排除的問題解決了，也就是效果的問題也解決了。其次是生物安全問題，主要是通過凈化去除潛在的病原微生物。
方正園區：您為什麽決定在異種移植領域創業？當時有哪些考慮？
潘登科：博士期間，我研究克隆微型豬，畢業後去了中國農業科學院，當時馮書堂教授正在研究微型豬的近交系，我加入了課題組，利用克隆技術培育器官供體豬。2008 年，我參與了國家轉基因重大專項。但轉基因豬的市場接受度並不高，所以我想尋找新的方向。
當時，美國、德國很多團隊都在做異種移植項目，國內很少有人做，這是壹件非常困難的事情，所以我覺得應該做，既然有了技術，就要做壹些實際的事情。當時，我決定先敲除α-Gal（α-1,3半乳糖基轉移酶）基因，2008年，我申請了863計劃，用了兩年時間攻克了這個難題。我也很幸運地找到了壹些助手，從2008年到2018年，我們用了十年時間完成了在國外花了20年左右的工作。就這樣，我們確定了自己的方向，隨後壹直在尋找研究機構，圍繞豬的臨床前試驗開展合作。
2018年，美國很多公司都在探索嘗試人體器官移植的臨床試驗，這個時候我覺得如果不通過公司化的方式把知識產權固定下來，同時吸引社會資本進行運作，可能會離國外越來越遠，畢竟科研院所的團隊比較小，沒有足夠的資金支持從實驗室技術向產業技術過渡。
還有壹個事實是，國際上的異種移植專家壹直呼籲異種移植不要停留在實驗階段，而要進入臨床試驗階段。第二點讓我有信心的是，很多外國人才正在回國，比如戴逸凡教授、鄧少平教授等。同時，很多國際知名的異種移植專家也來中國指導和交流。
異種器官移植是壹個全球性的問題，不是壹個國家面臨器官短缺就能解決的，也不是壹個公司、壹個團隊就能解決的。大量的知識和技術需要***共享和交流。
方正帕克：中國目前的異種器官移植技術水平如何？處於什麽水平？
潘登科：中國的動物克隆和轉基因技術在國際上可以說是數壹數二的。剛才我們提到超急性排斥反應，豬體內有壹個α-1,3半乳糖基轉移酶，這個基因的敲除是美國兩個團隊完成的，都是由中國人作為骨幹完成的。壹個是賴良學教授，另壹個是戴壹凡教授，他當時在Revivicor公司工作，該公司為馬裏蘭醫院的手術提供豬。
國內還有胰島移植和異種移植方面的國際專家鄧紹平教授，以及武漢同濟醫院的陳剛教授，他在加拿大學習異種腎移植豬對狒狒實驗時有重大發現。我國的不足之處在於科研投入和進行臨床前試驗的專家與美國相比仍有差距。
美國主要是兩家公司，這次和馬裏蘭大學合作的Revivicor公司，是目前世界上最大的克隆豬公司，這家公司最早敲出了α-1,3半乳糖基轉移酶，從2002年至今，過去十年豬器官移植手術的供體豬都是他們提供給美國的醫學院校的。
美國另壹家公司eGenesis由哈佛大學喬治-丘奇教授和國際基因編輯技術專家鹿晗-楊***博士共同創立，計劃在2022年底前申報腎臟和胰島移植臨床試驗。
方正園區：中糧集團現在還有哪些業務？
潘登科：除了異種移植，還有生物材料。有牛的心臟瓣膜、豬的心臟瓣膜，我們通過基因去除的生物材料，使瓣膜的免疫原性很低，接近人體免疫，是非常好的生物材料。此外，還可以提取豬皮來生產膠原蛋白，用作美容註射的填充物。
正如我之前所說，豬的器官與人類非常相似，那麽是否有可能進行壹些疾病建模呢？最近，壹所大學聯系了我們，想做壹個多囊腎模型，這種病是遺傳病，沒有特效藥，我們用轉基因技術做了這個模型。還有心臟病模型，可以用來研究疾病和基因治療。
我們還可以嘗試在豬身上做細胞治療，用人的幹細胞在免疫缺陷豬身上做細胞治療，看治療效果，免疫缺陷豬對人的幹細胞不排斥，然後在人身上做臨床試驗。
方樸：器官移植的未來？
潘登科：從審批的角度來講，比如按照藥物的臨床壹、二、三期，很多人會覺得這個東西沒有十年、十五年實現不了，但如果是作為壹個新的技術，可能就不是這樣。
2015年，我和國際異種移植主席交流時，他認為異種移植也會走同種移植的路。從上世紀50年代到80年代，同種移植走過了30年，現在隨著免疫抑制劑的發展，異種移植也走過了30年，我相信最近幾年是異種移植進入臨床試驗的前夜。
美國之前的四次實驗都不能稱為臨床試驗，都是腦死亡患者的臨床前試驗或者是同情使用的案例，預計在未來兩年內，很有可能在2023年實現臨床試驗的批準。在國內，相信三年左右也會開展臨床試驗，比如腦死亡臨床試驗。現在超急性排斥反應已經解決了，還有免疫抑制劑的審批問題以及倫理和政策問題，我們將在三到五年內進入真正的臨床試驗階段。
異種器官移植並不是要取代同種器官移植，而是作為人體器官移植的壹種補充，在這種情況下，人與人之間的差異肯定會降到最低。但隨著人類壽命的延長，器官來源越來越少，質量也越來越差，而豬的器官肯定會越來越好，工廠化、標準化、個性化、定制化，技術會不斷更新。除了改造豬之外，未來還有可能與幹細胞結合，在豬身上培育出人類器官，也就是完全的人類細胞。
為什麽異種器官移植在上世紀90年代首次提出？因為當時人工心臟等其他技術還不成熟，但現在我們認為異種移植仍然是目前最可行、最快速的技術。當然，人工心臟、幹細胞胰島治療等也存在挑戰，但對於心臟、腎臟等大器官來說，在20年以內體外培植器官的希望不大。隨著技術的叠代，各種技術肯定會交叉發展，找到更好的發展方向。
創始人Park：壹家初創企業需要10-15年才能起步，妳如何說服自己？
潘登科：我原來搞科研的時候，覺得壹輩子做壹個產品不容易。我做了15年異種移植，發現需要企業化來推廣，但在推廣過程中，發現有技術之外的問題需要解決，沒那麽容易。不過，2015 年之後，我接觸到的壹些專家給了我很大的信心，他們都認為五年內移植手術就會進入臨床試驗階段，現在已經在人體上進行了測試。
還有壹點就是個人責任。如果中國沒有人堅持做這樣的事情，等到快進入臨床時才去做，那麽中國與世界其他國家的差距就會越來越大。
既然做了，就要對員工負責，對眼前的堅持負責，對我從事了大半輩子的事業負責。
關於Rebuild
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科研 器官移植 異種器官移植