非特異性免疫增強劑
非特異性免疫增強劑並不專門針對腫瘤細胞，而是通過提高人體的整體免疫功能來達到更好的抗癌效果。作為最早的癌癥免疫療法，非特異性免疫增強劑從上世紀 90 年代開始應用於臨床。最常見的非特異性免疫增強劑包括白細胞介素和幹擾素。由於人體免疫系統起著識別 "敵友 "的作用，非特異性地上調其功能往往會導致機體受到誤傷，產生更嚴重的副作用，如流感樣癥狀、皮疹、白細胞減少等。因此，非特異性免疫增強劑的使用受到了限制，它們更多地是作為輔助藥物與其他免疫療法或化療聯合使用。
癌癥疫苗和療法以及免疫檢查點抑制劑作為新興的癌癥免疫療法，受到了研究人員和市場的更多關註。在這壹領域，技術叠代日新月異，參與者不斷湧現，逐漸形成了群雄逐鹿、資本湧入的局面，****，配合人類與癌癥戰場前線的構建。
疫苗
目前，美國FDA（食品藥品管理局）批準用於癌癥治療的疫苗***有四種，分別是預防宮頸癌的加衛苗（Gardasil）和宮頸癌疫苗（Cervarix）、預防肝癌的乙肝疫苗和治療晚期前列腺癌的Provenge。
人乳頭瘤病毒（HPV）被認為是90%以上宮頸癌的病因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52和58型7種亞型可通過九價HPV疫苗預防。同樣，我國90%以上的原發性肝癌患者都是HBsAg陽性的乙肝患者，接種乙肝疫苗可以大大降低患肝癌的概率。
與通過預防癌癥相關病毒感染來 "救命 "的預防性癌癥疫苗不同，治療性癌癥疫苗 Provenge 是首個真正意義上的癌癥疫苗。這種疫苗是通過分離病人的樹突狀細胞，並用前列腺癌細胞中高表達的前列腺酸性磷酸酶 PAP*** 在體外培養，使樹突狀細胞 "耳濡目染 "地學會識別這種特異性抗原。將樹突狀細胞輸回患者體內後，樹突狀細胞會處理 PAP 抗原並將其呈現給 T 細胞，然後 T 細胞會找到體內表達 PAP 的前列腺癌細胞並將其消滅。
除了傳統的癌癥疫苗，壹些研究人員還把溶酶體病毒歸類為癌癥免疫療法的壹個分支。原來，"無惡不作 "的病毒經過基因改造，能夠特異性地感染腫瘤細胞，通過在細胞內大量復制殺死腫瘤，而在此過程中釋放的腫瘤細胞抗原可以引起免疫反應，從而加強溶酶體病毒的治療效果。溶瘤病毒應用的最大障礙是其本身也是免疫系統的靶點，因此往往需要采用瘤內註射或與免疫抑制劑聯合使用。壹些早期溶瘤病毒產品已開始嘗試采用傳統的靜脈註射途徑，希望進壹步擴大溶瘤病毒的應用範圍。
被動細胞療法
1984年，琳達-泰勒來到美國國立癌癥研究所，尋求治療晚期轉移性惡性黑色素瘤的方法。癌癥免疫學家史蒂文-羅森伯格接待了她。在分離出泰勒的部分淋巴細胞後，研究人員使用大劑量的IL-2刺激淋巴細胞，並將產生的淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK細胞）回輸到她的體內，泰勒的病情逐漸穩定並康復。
在過去的30年中，歷史也見證了非處方細胞療法的技術變革，從第壹代LAK療法，到細胞因子激活殺傷細胞CIK療法、腫瘤浸潤淋巴細胞TIL療法和細胞毒性T淋巴細胞CTL療法，再到第五代嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）和腫瘤特異性T細胞受體基因工程細胞（TCR-T）。Juno Therapeutics公司的CAR-T候選藥物JCAR015的I期研究結果顯示，91%的成人急性淋巴細胞白血病患者在接受JCAR015治療後病情得到完全緩解，雖然總生存期的延長並不明顯，但所有人都對這項基因工程與細胞療法相結合的全新技術寄予厚望。
T淋巴細胞對腫瘤細胞的識別依賴於T細胞受體TCR與腫瘤細胞表面的MHC-抗原復合物的結合，而許多腫瘤細胞在 "進化 "過程中降低了MHC的表達，從而具備了逃避T細胞識別的能力。針對這壹難題，研究人員壹方面希望通過基因突變和篩選，找到對 MHC 抗原復合物具有高親和力的基因工程 TCR，另壹方面則試圖讓 T 細胞表達可繞過 MHC 直接與腫瘤細胞表面的抗原結合的受體，從而將 T 細胞 "錨定 "在腫瘤細胞上。這兩種不同的研究方向分別導致了TCR-T和CAR-T的誕生。
TCR-T技術作為傳統非處方細胞療法的延伸，其識別腫瘤抗原的能力依賴於抗原遞呈細胞表面表達的主要組織相容性復合體（MHC），這在壹定程度上限制了它在不同人群中的應用範圍和總體療效。不過，TCR-T最大的優勢在於它不僅能識別腫瘤細胞表面的抗原，還能通過MHC遞送識別腫瘤細胞內部的抗原，這就使它比CAR-T針對的腫瘤類型更廣泛。
第五代細胞療法雖然光芒四射，但仍無法撼動手術、化療和放療在腫瘤領域的霸主地位。在臨床試驗中，CAR-T也暴露出壹些亟待解決的問題，如不明原因的疾病復發和致命的細胞因子風暴。
基於單克隆抗體的免疫檢查點抑制劑
抗程序性死亡1（PD-1）抗體是研究最多、發展最快的免疫療法之壹。PD-1在活化的T細胞、B細胞和骨髓細胞中表達，它有兩個配體，即程序性死亡配體1（PD-L1）和PD-L2，這兩個配體在抗原遞呈細胞和多種組織中表達。PD-1與PD-L1結合，介導****抑制信號，抑制T細胞活化，抑制T細胞的殺傷功能，對人體免疫反應產生負向調節作用。中國科學家陳列平實驗室首先發現，PD-L1在腫瘤組織中高表達，並調控腫瘤浸潤CD8+T細胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫調節在抗腫瘤中意義重大。
PD-1/PD-L1抑制劑能特異性地與腫瘤細胞上的PD-L1結合，抑制其表達，從而使功能被抑制的T細胞恢復對腫瘤細胞的識別，實現通過自身免疫系統抗癌的效果。
近年來，多種PD-1/PD-L1單克隆抗體被迅速應用於腫瘤免疫治療的臨床研究中。目前，PD-1抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批準用於晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌等。Nivolumab 也已獲 FDA 批準用於治療腎癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab等單克隆抗體也已進入多項III期臨床研究，涉及非小細胞肺癌、黑色素瘤和膀胱癌等多種腫瘤。
細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）是壹種表達在活化T細胞表面的跨膜蛋白，它的激活會抑制免疫反應的啟動，導致活化T細胞數量減少，並阻止記憶T細胞的生成。研究發現，腫瘤細胞能夠激活CTLA-4，使活化的T細胞失活，從而實現腫瘤本身的免疫逃逸。
多項臨床前研究發現，阻斷CTLA-4可以恢復T細胞的活性，延長記憶T細胞的存活時間，從而恢復機體對腫瘤細胞的免疫功能，提高腫瘤控制率，這促使了抗CTLA-4特異性單克隆抗體的開發。
目前，伊匹單抗（Ipilimumab）這兩種CTLA-4抑制劑已被FDA批準用於III期黑色素瘤的輔助治療和晚期黑色素瘤的治療，而伊匹單抗（Ipilimumab）和特雷莫單抗（Tremelimumab）在腎癌、前列腺癌和肺癌中的臨床研究也已廣泛開展。早期臨床研究表明，這兩種單克隆抗體無論是單獨使用還是與IL-2、PD-1/PD-L1抑制劑或化療聯合使用，都是安全有效的。
其他單克隆抗體，如OX40和4-1BB單克隆抗體，可增強T細胞的第二信號傳導，從而促進腫瘤特異性T細胞的活化和增殖，目前仍在開發中。
2014年底，《科學》雜誌對2015年科技領域的重要突破進行了預測，聯合免疫療法名列其中。早在上個世紀，人們就意識到癌癥絕非源於正常細胞基因或蛋白質的改變，聯合治療才是癌癥治療的關鍵。上海敦復醫院是上海首批開展腫瘤免疫治療的醫院，目前已為2500人提供了腫瘤免疫治療。如果您有腫瘤免疫治療的需求，請與我們聯系>>
醫學發展的基石是生命科學，隨著對腫瘤產生、發展現象研究的不斷深入和突破，疾病治療手段將更加豐富和多樣化。在不久的將來，高效低毒的腫瘤新靶點藥物研發、安全經濟的細胞治療改造、克服耐藥性的聯合用藥方案、註重預防和早期發現的精準醫療將是腫瘤治療領域最值得關註的方向。而免疫療法恰好是最有希望的關鍵點！