壹、通用名稱處理原則
二、處方和工藝
三、結構確證
四、質量研究與質量標準
五、穩定性研究
六、處理建議
七、常見不批準
壹、通用名稱處理原則
同品種已經藥典會核定，統壹為核定的名稱。
無同品種經藥典會核定，要求申報單位與藥典會接洽進行通用名稱核定。
二、處方和工藝
（壹）註射劑該劑型品種的合理性審評
1、分類：大容量註射劑（≥50ml）
小容量註射劑（≤20ml）
2、評價劑型選擇合理性考慮因素
由穩定性優先考慮轉變為無菌保證水平為首先考慮因素
改變劑型沒有明顯益處的品種不批準。
3、劑型選擇的壹般原則
首先要考慮備選劑型可采用滅菌工藝的無菌保證水平的高低，原則上首選劑型能采用終端滅菌工藝。 對於有充分的依據證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床上必須註射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產工藝的劑型。通常無菌生產工藝僅限於粉針劑或部分小容量註射劑。 大容量、小容量註射劑和粉針劑之間互改，所該劑型的無菌保證水平不得低於原劑型。（二）規格設計合理性審評
以藥典收載或已經上市規格為合理性依據。 按照用法用量判斷不合理的規格。 嚴格按照說明書的用法用量判斷規格的合理性。 已完成臨床試驗，如規格不合理，不批準生產，要求修訂規格。 按照公斤體重給藥或速度給藥批中（單詞用藥的劑量存在不確定性），原創藥品上市規格（常指進口或國外上市規格）如能滿足用法用量基本需求，應視為規格設置的重要依據，如不能滿足用法用量基本需求，壹臨床應用的實際需要出發，壹般按照成人體重（60公斤）計算臨床用量，據此判斷規格的合理性。 註射劑壹般不主張開發成大輸液，如果原發廠家有輸液劑型，其規格嚴格按照已上市的規格確定，不增加新的規格。（三）原料藥合成工藝審評
1、反應步驟要求
歐盟要求3步反應，美國要求至少1步反應（均不包括成鹽/酸和精制）。 CDE原料藥合成中至少應包括3步反應（包括成鹽/酸和精制），即申報工藝至少提供壹步合成步驟（有***價鍵形成的反應）。 外購粗品直接精制到原料藥的方式不認可。（無機鹽除外）2、 壹步合成工藝審評原則
對於申報生產的品種，應以補充資料的形式要求提供壹步工藝中起始原料詳細資料，如詳細工藝路線，使用的有機溶劑和有關物質情況等，並對起始原料制定嚴格的內控標準，其中有機溶媒、有關物質和含量測定需經方法學驗證。如不能提供相關的資料，則建議修改合成路線。 對於申報臨床的品種，在對終產品進行了嚴格的質量研究的前提下，可以將此問題留在批件中。3、文獻處理原則：壹般工藝資料應提供文獻依據
4、外購中間體處理原則：含多個手性中心藥物的手性中間體、壹部合成的復雜中間體、或者動物組織體液提取的多組分生化藥的中間體，需要結合工藝過程來控制，這種情況下，壹般要求提供上述中間體的制備路線，工藝、所用有機溶媒情況，質控方法等。
5、原料藥批準生產後改變工藝（常為縮短）
首先，要求提供外購中間體的詳細制備工藝，並與原申報的工藝進行比較。 如果工藝沒有改變，則為保證該外購中間體的質量，申報單位應制訂詳細的質量標準，對工藝設計的有關物質及殘留做必要的控制，並對終產品進行嚴格的質量研究，保證其質量不低於原工藝產品。 如果工藝有改變，則除以上要求外，還應對該外購中間體或終產品進行結構確證。 其次，為保證外購中間體質量的穩定，申報單位應固定外購中間體的生產廠家與制備工藝，如有變更，則應以補充申請的形式進行申報。（四）制劑中原料藥來源審評要求
因歷史原因，壹些已批上市的制劑采用了按內控標準批準的原料藥（甚至無合法來源），後續仿制的制劑如采用需同時申報原料藥。 如采用原料的前體為原料，通過制劑過程制得目標制劑，根據相關法規要求，上述研究不能獲準，而應采用直接的原料制備制劑，並提供原料的合法來源。 制劑（含復方制劑）中含有無機鹽類原料藥，但這些原料藥有些無合法來源（國內為批準或者已經上藥典，但國內無廠家生產），如未註射劑，應同時申報原料藥，如不同時申報，則不批準。如為口服制劑暫不作要求。 在註冊過程中，不得更換原料來源：確需更換的，申請人應當先撤回原註冊申請，更換原料藥後，按原程序申報。 直接采用口服用原輔料生產註射劑：應對原料藥進行精制，按照註射用的要求，對標準進行提高，制訂內控標準。（五）制劑中輔料來源審評要求
輔料的來源應包括：
生產企業（來源證明——購買發票、供貨協議等） 質量標準 檢驗報告 批準文號（非強制要求）1、避免使用不常見的特殊輔料和有活性作用的輔料，如必須使用均需提供相關的支持性資料（證明在所選用量下，輔料不表現出特定的生理活性）。
2、無藥用標準的輔料，首先關註是否有在該給藥途徑、用量的確切依據，然後再審核其內控標準是否可行，並將這些評價意見清晰地反映在專業審評報告中。
3、壹般有食品添加劑標準的輔料可以作為口服藥用輔料。
4、對註射劑中的輔料更應重視。有使用依據但尚無符合註射用標準的輔料，需提供詳細的精制工藝及其選擇依據、內控標準的制定依據。必要時還應進行相關的安全性試驗研究。
首次應用於註射途徑輔料，要求同時進行輔料註冊。
5、對於已有國家藥用標準的輔料，應采用已批準的藥用輔料，不采用其他途徑批準的產品（化工試劑或食品等）
6、可允許未提供用於調節pH值的鹽酸、氫氧化鈉的來源和質量標準（僅限上述兩個），如用磷酸或碳酸氫鈉等調節pH均需發布要求提供相關資料。
（六）註射劑工藝中活性炭吸附處理原則
活性炭的用量壹般為溶液總量的0.1%～1.0%（g /ml），對於最低使用濃度， CDE沒有強制規定。 壹般註射液工藝中均要求活性炭處理步驟，如活性炭吸附較大，導致不采用活性炭吸附步驟，常需發補。1、 為采用吸附工藝的處理原則
（1） 活性炭處理比較困難（脂肪乳註射液）或吸附非常大，通過對原、輔料的控制達到註射劑要求（鞥加細菌內毒素），也可以達到對終產品的控制。
（2） 經過試驗研究，確定壹定濃度的活性炭對主要存在吸附，可以先用適量的註射用水溶解其他輔料後脫碳，再在脫碳的溶液中加入主藥溶解後精濾（壹般對小規格註射劑認可）
（3） 如果主藥需要脫色或活性炭的濃度和用量又不能降低，可根據吸附量，適當增加主藥投料量，確保中間體和成品含量在質量標準規定的範圍內。增加主要投料量壹般不超過標準中含量限度的上限。
2、 不認可的處理原則
（1） 通過終產品細菌內毒素/熱原控制工藝：規格較小且臨床用量低，如樣品經細菌內毒素或熱原控制合格，工藝曾被認可，現在這個處理原則已被否定。
（2） 超濾控制：超濾膜孔徑為0.001～0.02μm，能除去熱原，但對主藥成分截留較嚴重，不經濟，局限性打。化學藥品註射液中壹般不認可。
（3） 工藝中若未采用活性炭處理的，為保障終產品的熱原符合要求，需補充完善工藝增加除熱原的工藝步驟。
（七）配伍穩定性試驗審評要求
根據臨床說明書進行配伍穩定性研究。如果根據已上市產品的信息，已經可以確定主藥同常規的輸液之間無相互作用，並且產品處方中用到的也是註射制劑的常規輔料，可不必補充進行配伍穩定性研究。其他條件下，可根據評價的需要考慮。
（八）審評要求處方合理
1、對比原料藥和制劑制備及儲存過程中有關物質變化情況，如制劑明顯的增加，或制定限度或測定結果明顯高於已批同品種的有關物質，常被認為本品處方和工藝過程不合理，建議對處方進行適當修改以增加產品的穩定性。
2、申報生產處方與申報臨床處方不壹致，壹般采用非書面補充資料。
（九）增加規格處理原則
1、判斷增加規格的合理性。
2、需提供原規格和新增規格處方工藝的對比資料。
3、增加規格產品的處方和工藝與原規格基本壹致，可不進行質量研究（必須進行穩定性考察）
三、結構確證
說明結構確證測試樣品的來源（精制）和純度 對照品的來源：是否合法 對含多個手性中心的原料藥需確定本品的立體結構，長要求補充進行NOE譜 或其他圖譜的測定，或提供本品詳細的同樣測試條件下的核磁***振文獻圖譜和數據以進壹步確定本品的立體結構。 晶型研究發補原則。對於難溶性化合物，制劑為口服固體制劑，同時從文獻報道已知晶型對生物利用度或穩定性有明顯影響，這種情況應在臨床研究前要求進行晶型研究，其它情況可不要求。四、質量研究與質量標準
（壹）有關物質
壹般原料藥都需進行有關物質研究，對於供註射用的原料尤其要關註。 仿制藥壹般不鼓勵修訂國家標準有關物質方法。 方法學驗證中，要求進行主成分同關鍵中間體和破壞性降解產物分離情況。如未進行可結合影響因素試驗考察情況確定，對於破壞性試驗，可結合藥物本身的穩定性，選擇較為敏感的破壞條件即可，不必要求所有破壞條件下的考察。 對於3.1類雜質限度首先要遵循盡可能低的原則（即盡可能通過合成工藝、精制、制劑手段將有關物質的量降到最低），愛審評過程中，其限度的確定應盡可能借鑒已有的文獻數據；同品種質量標準和審評意見對該3.1類藥品的審評也具有重要的參考價值。如果沒有以上的信息，則該類藥物應按創新藥的審評原則和思路進行審評，對於首家審評的品種，要求應更加嚴格壹些。 註射劑有關物質單個雜誌超過0.1%，就應該按照創新藥的要求提供詳細研究資料（推進這項工作，考慮從首家開始）。 自檢與藥檢所結果了兩者差別較大，如審評懷疑方法不合理或較難評價產品質量，可發補要求申報單位請分析原因（檢測方法或產品質量問題）。（二）溶出度
自擬溶出度方法與進口復核標準不壹致，不壹定要求申報單位補充多種條件下的溶出度對比研究，但是可以提醒申報單位關註體外溶出度對比。 主藥為難溶於水的軟膠囊（常見內容物為油或混懸液），需將溶出度訂入標準。 水難溶性藥物制備顆粒劑，如溶化性檢查無法達到符合藥典中“全部溶化或輕微渾濁，不得有異物”的規定，補做溶出度檢查，提供詳細方法學研究資料，並建議將溶出度檢查訂入質量標準中。