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美國GMP認證的發展歷程

上世紀初:美國早年的醫藥用品是在四輪運貨馬車的車廂後部出售的,號稱流動藥品展。那時人們使用壹種被稱作神奇的萬能藥的瓶裝油膏來治療疼痛、粘膜炎、風濕和痛風。當然,對馬也有用。萬幸的是,這樣的日子已經壹去不復返。

三十年代:FDA於1933年舉辦的壹次題為美國恐怖之室的展覽會揭示了1906年法案的缺陷。這次著名的展覽會向公眾展示危險的食品、藥品、醫用設備和化妝品,包括壹種如不正確使用會刺破子宮的子宮托、能導致禿頂的毛發去除劑、可導致汞中毒的洗液和軟膏、可導致中毒的染發劑、可使婦女失明的睫毛染色劑。後來這些展品被帶到了白宮,要求政府對消費者進行更有力的保護。 磺胺類藥物是1935後發現的,當時有許多廠商開始生產這種抗菌劑。壹家公司將二甘醇(壹種有毒的溶劑和防凍劑的化學類似物)用於口服的磺胺醑劑中,在發現問題前,已有107人死亡,其中多數為兒童。作為對此事件的回應,國會通過了1938年《聯邦食品、藥品化妝品法》。第壹次要求生產廠商必須證明他們的產品上市前是安全的。

四十年代和五十年代:1941年美國壹家制藥公司生產的磺胺噻唑片因被鎮靜安眠藥苯巴比妥汙染而致使近300人死亡或受傷害。這壹事件促使FDA對有關藥品的生產和質控的規定進行徹底修改,後來就演變成為今天的GMP。1944年通過的《公眾健康服務法》覆蓋了相當大的範圍,包括對生物制品的管理和可傳染疾病的控制。

二戰時期,FDA就要求制藥公司對某壹產品進行批認證。從每壹批產品中抽出的樣品必須上交到FDA進行檢測,FDA再對產品的銷售進行批準。這壹規定分別於1941年和1945年開始對胰島素和青黴素執行,以後又擴展到了所有的抗生素。後來,這種對藥品生產進行批認證的規定在1983年前停止執行。

1955年,Jonas Salk發現了用預防接種的方法預防脊髓灰質炎。許多廠商開始生產自己的疫苗。由於有壹家公司未能將其壹批產品中的病毒完全滅活,導致約60人接種此種疫苗後感染病毒而患病,另外,在這些患者的家庭成員還有99人也感染上了該病毒。

六十年代:沙利度胺作為壹種治療婦女妊娠嘔吐的安眠藥在歐洲上市。當時的管理機構批準這種藥品用於此種適應癥時,對它的嚴重副作用致畸性壹無所知。該藥可使發育中的胎兒產生嚴懲畸形。妊娠前三個月服用過該藥的婦女生出的嬰兒手壁和腿嚴重畸形。據估計,歐洲有1000例嬰兒的畸形與使用該藥有關。而美國未批準該藥。當時負責對此藥進行審評的是壹位女科學家Frances Kelsey女土。1962年當時的美國總統肯尼迪因此授予她傑出聯邦公民服務總統獎,這是政府雇員以公民身份可獲得的最高榮譽。沙利度胺事件引起了公眾的註意。國會通過了更加嚴厲的法規,要求制藥公司不僅要保證其產品的安全的,而且還要保證其產品對所指明的適應證是有效的;修改的法規要求藥品在用於人體之前必須先進行動物實驗,同時規定了對臨床試驗的管理,使研究人員負責對所研究的藥品進行監管;制藥廠商應告知受試者該藥品是否用於研究目的,並應在進行試驗前獲得受試者的同意;制藥廠商必須報告未預見的藥品傷害(不良事件);FDA被授權管理處方藥的廣告。

七十年是壹個分水嶺。藥品生產的GMP(21CFR的210和211部分)以及醫用設備的GMP(21CFR的820部分)最終於1978年獲得批準,旨在保證所有這些產品的安全和有效。這些規定是目前在進行生產、處理、包裝或保證藥品的安全性,使其具有聲標的成份、效能,並滿足質量和純度性狀的要求時所使用的方法,設備或控制的最低的良好生產規範。GLP是在1979年制定的,適用於為獲得FDA所監管產品的研究或上市申請的批準而進行的非臨床試驗室研究工作,包括食品和有色添加劑、動物食品添加劑、人用或動物用藥品、人用醫療設備、生物制品和電子產品,制定這些規定是為了保證藥品安全數據的質量和完整性。

1976年簽署的《醫用設備修正案》,加強了FDA對醫用設備的監管權。壹種由2百萬婦女使用的避孕器械致使許多人嚴重受傷而促成了該修正案的通過。該產品因與高發生率的骨盆感染、不孕和壹些死亡病例有關而於1975年從市場上被撤銷。該修正案規定多數醫用設備(特別是中度或高度危險的設備)的生產商在上市前必須向FDA提供產品的安全性和有效性數據,另外還建立了壹套藥品上市前和上市後監管體系,包括FDA監管制藥公司是否符合GMP,是否在產品設計和生產時正確地記錄,並根據申訴對體系進行維護。

1982年,壹名叫Mary Kellerman的12歲兒童因感冒而服用了強力對乙酰氨基酚膠囊(泰勒膠囊),幾小時後,她就死了;另外有6個也死於該事件,強生公司為此發表聲明在世界範圍內召回三千壹百萬瓶泰勒膠囊進行銷毀。後來的研究發現罪魁禍首是壹個被無意中打開的封口條,致使膠囊被氰化物汙染。FDA發布了所有人用非處方藥必須有防幹擾包裝的規定,並把此規定寫入GMP。國會於1983年通過了《聯邦反幹擾法》,規定破壞已包裝好的消費產品為壹種犯罪行動。泰勒膠囊事件對制藥業產生了極大的影響。它提醒我們不僅需要不斷地對員工進行GMP培訓,還需意識到我們的產品可能會成為危害公眾安全的殺手。

八十年代,FDA開始出版壹系列的指導性文件,對於理解目前GMP規則起了很大作用。其中之壹就是1983年出版的《藥品處理過程中計算機系統的檢查指南》,對計算機的功能做出了早期的展望,可能已標誌著計算機認證的開始。1989年,著名的《過程認證中的總原則指導方針》概括了目前我們對藥品和設備的過程認證的思考與期望。

藥用活性成分(Active Pharmaceutical Ingredients)以前被稱作藥用化學物質(Bulk Pharmaceutical Chemicals)。近來這種術語上的變化反映了這樣的事實,有些活性成份是利用生物學的方法而不是化學方法生產的。新化學實體(New Chemical Entity)這壹術語現在常被表述成新分子實體(New Molecular Entity),也是同樣的道理。

天然產生的L-色氨酸和5-羥色氨酸過去常常被用作食品補充劑,作為對失眠、憂郁、肥胖和註意力缺失兒童的輔助治療。1989年,人們發現壹種流行病,嗜曙紅細胞過多—肌痛綜合癥的發病與含L-色氨酸的食品補充劑有關。美國疾病控制中心對1500多個病例進行了鑒定,其中包括至少38例死亡病例,最終確定該病與L-色氨酸有關。FDA和Mayo診所***同進行的試驗表明市場上的壹些L-色氨酸產品中含有雜質,其中壹種被稱為X峰的雜質,目前雖然不知道該物質的意義,但1991年在壹個與L-色氨酸有關的病例中發現了此物質。

美國70%-80%或更多的用於生產的藥用活性成份來自於生產標準並不高的境外廠商。有鑒於此,歐盟和美國最近發表了藥用活性成份生產指導的草案文件。《生產、處理或持有藥用活性成份的工業指導》是1989年發布的,藥品GMP(CFR第210和211部分)同樣適用於藥用活性成份的生產。

九十年代以來,對藥品和生物制品的GMP進行修訂的工作並未完成,但它卻真正代表了FDA目前的思想。《電子記錄的最終規則》(21CFR第11部分)要求進行某些控制,以保證所有數據和計算機系統的安全性和準確性。

國際協調大會是壹個由來自歐洲、北美和日本的同行對許多關於質量、安全性和有效性文件進行討論的協會組織。許多文件最終是由該組織通過或制定的,並成為所有成員國的工業管理規範。1996年國際協調大會通過的關於GCP的E6指導現已成為進行臨床試驗的事實上的標準。最近發布了許多其他的指導性文件,包括壹個有關處理異常試驗結果的指導草案,有可能很快會獲得通過而成為目前的工業管理規範。

1992年美國國會通過《通用名藥品強制法》,對壹些簡化新藥申請中的非法行為進行禁止和處罰。該法案的產生來源於壹件賄賂和造假案。壹家通用名藥品公司的經理賄賂FDA的新藥審評人員,向FDA遞交的資料不是對自己產品的檢測結果,而是對商標名藥品的檢測結果。涉案人員最終被清除出制藥業,禁止再在此行業工作。

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