嵌合抗原受體T細胞療法(簡稱CAR-T療法)是從患者血液中提取免疫T細胞，在體外給T細胞配備能特異性識別腫瘤細胞抗原的嵌合抗原受體(CAR)，然後將CAR-T細胞輸註到患者體內。CAR-T細胞以CAR結構準確識別患者體內的特定癌細胞，與癌細胞結合，然後通過自我增殖放大免疫功效，最終殺死所有癌細胞。
CAR-T的毒副作用
CAR-T細胞免疫治療在壹些復發/難治性血液腫瘤的治療中取得了顯著的成績，並在過去的十年中隨著免疫治療的發展而呈爆發式增長。然而，嚴重且偶爾致命的毒性，尤其是細胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)，仍然是CAR-T臨床應用的難題。
細胞因子釋放綜合征
細胞因子釋放綜合征(CRS)，也稱為細胞因子風暴，是CAR-T細胞輸註後最常見的副作用。CRS通常發生在CAR-T細胞治療後的第壹周，發病率較高。超過80%的患者具有3級或以上的血液毒性和幾乎100%的免疫毒性。CAR-T細胞治療後多發性骨髓瘤患者CRS的發生率可高達90%。
早在1993年，Ferrara等人就創造了“細胞風暴”(cytokinstorm)壹詞來描述異基因造血幹細胞移植後急性移植物抗宿主病的臨床表現。在流感和新冠肺炎疫情期間也報告了CRS。簡單來說，CRS就是外來的病原體或移植物激活了機體的免疫反應，免疫細胞分泌壹些可以誘導和召集的炎癥因子來促進免疫功能的增強，而這些因子又招募和募集更多的幫手。當病原體頑強時，會引起異常強烈的炎癥因子反應。當這壹因素強大到自身免疫系統無法控制時，就形成了所謂的“細胞因子風暴”，CRS可能會引起多器官功能衰竭，甚至危及生命。
免疫效應細胞相關神經毒性綜合征
免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)，又稱神經毒性，是繼CAR-T細胞治療後的另壹種常見且獨特的毒性。ICANS發生在多達67%的白血病患者和62%的淋巴瘤患者中，通常發生在CAR-T細胞輸註後0至3周內，通常伴有CRS，偶爾獨立於CRS。
2065438+2007年，Neelapu團隊首次提出“CAR-T細胞相關腦病綜合征(CRES)”的概念，是指CAR-T細胞治療過程中，部分患者出現頭痛、譫妄、震顫、精神狀態改變、語言障礙等神經系統異常。2019年，美國移植與細胞治療學會(ASTCT)進壹步提出了“免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)”的概念，即免疫治療後內源性和外源性T細胞及其他免疫效應細胞(包括CAR-T細胞)被激活或參與而導致神經系統異常的壹系列臨床表現。
IL-6檢測與CAR-T治療
循環細胞因子水平升高是CRS診斷的指標之壹。研究表明，白細胞介素-6(IL-6)是壹種促炎細胞因子，在CAR-T CRS和ICANS並發癥患者中顯著增加，表明IL-6在CRS和ICANS的發展中起著重要的介導作用。
CRS的臨床前模型顯示，移植的人CAR-T細胞通過產生IFNγ和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)激活髓系細胞，宿主骨髓細胞定位於腫瘤和CART細胞時釋放大量IL-6和iNOS。骨髓細胞的過度激活在ICANS的發展中也起著重要的作用。ICANS非人靈長類動物模型顯示，給予CAR-T細胞後，腦脊液中存在高水平的IL-6和GM-CSF。
白細胞介素-6的檢測在CRS監測中的應用
中國CAR-T治療血液病相關專家指出:
1)急性B-ALL CAR-T細胞輸註過程中，如患者出現過敏引起的不良反應，應立即停止輸註，並立即進行抗過敏治療和搶救。同時檢測患者外周血中CAR-T細胞制劑和病原微生物，檢測患者外周血中細胞因子、高敏C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等炎癥指標。
CAR-T細胞輸註後，為預防CRS等相關並發癥，應定期監測生命體征、血常規、凝血功能、肝腎功能、細胞因子(如IL-6、IFN-γ)、CRP等指標。
2)多發性骨髓瘤(MM)患者輸註CAR-T細胞後出現CRS時，應每天進行體格檢查，監測血常規、凝血功能、IL-6、CRP等指標，在常規監護下至少每4小時評估壹次生命體征。
ICANS輔助診斷中IL-6的檢測
對於所有輸註CAR-T細胞後的患者，國內專家建議使用CARTOX-10或ICE評分量表進行神經系統評估，每天兩次。當患者出現ICANS臨床表現時，應及時增加評估次數，密切監測血常規、凝血功能、細胞因子水平等指標。