分子式:C18H14N2O3
分子量306.32
化學名稱:3-甲基-2-苯乙烯基酮-喹喔啉-1,4-二氧化物,分子式為C8H14N2O3,結構式如圖1所示,分子量306。5,熔點182。5~189℃,淡黃色或黃綠色粉末,不溶於水,微溶於某些有機溶劑,對光敏感,易發生光化學反應。對光敏感,易發生光化學反應。喹諾酮屬於喹喔啉類藥物,能促進生長和提高飼料轉化率,對多種腸道病原菌(尤其是革蘭氏陰性菌)有抑制作用,能顯著降低畜禽腹瀉的發病率。該藥療效好、毒性低、排泄快、無蓄積、無殘留、無三次作用,使用安全。適用於豬、家禽和水產品,也適用於幼畜和家禽的防病和促生長。國內外用作飼料添加劑的獸藥有 "卡巴多"(Carbadox),又名 "痢立清";"奧拉喹多"(Olaquindox),又名 "喹烯酮"(Quinacrine),又名 "喹烯酮"(Quinacrine)。Olaquindox "又名 "喹諾酮","Mequindox "又名 "乙酰甲喹"。上述藥物壹般都有毒性,不適合用作家禽的藥物飼料添加劑。喹乙醇作為藥物飼料添加劑,僅用於養豬,具有明顯的防病促生長作用。由於喹乙醇作為藥物飼料添加劑的毒性較高(小鼠口服半數致死量為3316毫克/千克體重,大鼠口服半數致死量為1704毫克/千克體重),且屢有肉雛雞飼料中喹乙醇中毒的報道,我國政府已嚴禁喹乙醇作為飼料添加劑用於家禽生產。
喹烯酮作為壹種新型藥物飼料添加劑,具有預防疾病和促進生長的作用[1, 2],其藥效、毒性和體內代謝與喹諾酮和朱砂完全不同[3-5]。喹乙醇先導產品的壹系列毒性試驗表明,小鼠口服半數致死量為 14 398 毫克/千克體重,大鼠口服半數致死量為 8 179 毫克/千克體重,其毒性僅為喹乙醇的 1/4,幾乎無毒。經過近萬只雞和 250 多頭豬的藥理和臨床驗證實驗,證明喹乙醇具有顯著的抗菌和促生長作用。近十年來,喹諾酮已在全國十多個省市的部分飼養場和養殖戶中試用,其防病促生長效果良好,且安全無毒副作用。
喹諾酮的作用機理主要是促進合成代謝和生長激素的二次增高,加速動物生長。並通過有效抑制細菌DNA合成,抑制消化道內病原微生物的生長繁殖。對畜禽尤其是幼年畜禽具有抗菌、止瀉、促進生長的作用。
李建勇等觀察了喹諾酮類藥物在豬體內的代謝。6頭豬靜脈註射單劑量14 C標記的喹諾酮0.406 5 mg/kg體重(比活度24.6 μci-mg-1),30 d後口服31.15 mg/kg體重(比活度5.187 μci-mg-1),經液體閃爍光譜測定,結果表明喹諾酮以原藥形式代謝,靜脈給藥符合二室開放模型。結果表明,喹諾酮在二室開放模型中以原藥形式代謝,其分布半衰期為T1 /2α = 0. 189 9 h,消除半衰期:T1 /2β = 4:T1 /2β = 4.552 8 h,消除速率常數:Kel = 0:Kel = 0. 865 4 h,AUC = 0. 009 25 mg-L - 1-h- 1;口服給藥符合壹級吸收的壹室開放模型,T1 /2ka = 0. 467 8 h,
T1 /2β = 3.336 7 h,Cmax = 0. 000 713 μg/mL,AUC = 0. 003 03 mg-L - 1-h- 1,提示喹諾酮口服後吸收較快,消除相對較快,生物利用度較低。
李建勇等[7]對豬和雞喹諾酮的藥代動力學研究表明,豬口服喹諾酮的生物利用度為0.5%,雞口服喹諾酮的生物利用度為3.0%。這說明喹諾酮口服後可被血液和組織吸收,大部分藥物以原形從胃腸道排出體外。這表明喹諾酮主要通過豬和雞的胃腸道發揮促生長作用。
喹諾酮在豬和雞體內的代謝動力學實驗表明,喹諾酮在豬和雞體內分布廣泛,消除半衰期短,在體內的消除速度非常快。
王玉春等進行的喹諾酮急性毒性試驗表明,喹諾酮對大鼠的半數致死劑量為8178.996毫克/千克體重,對小鼠的半數致死劑量為14397.928毫克/千克體重,基本無毒(喹諾酮對大鼠口服的半數致死劑量為5000-15000毫克/千克體重,基本無毒)。
閆祥林等人進行了喹諾酮對小鼠精子畸變的試驗,以 1/20、1/10 和 1/5 LD50 的劑量灌胃給藥,每天壹次,連續給藥 5 d,在最後壹次給藥 30 d 後用顯微鏡觀察精子畸變情況。結果表明,喹諾酮不會導致小鼠精子畸形率顯著增加。
王玉春等[ 3 ] 對長期飼餵喹諾酮的小鼠進行了致癌性試驗。在小鼠飼料中分別添加 75、150 和 300 mg/kg 的喹諾酮 20 個月後,臨床檢查、血液學、生物化學和組織病理學結果均未發現喹諾酮有致癌作用。研究還發現,喹諾酮具有壹定的防病(低死亡率和發病率)、促生長和飼料利用率的作用。
徐建寧等研究了新獸藥喹諾酮對大鼠的亞慢性毒性。喹諾酮對大鼠的最大非有效劑量為32.8mg/(kg體重-d),對大鼠的最大劑量為32.8mg/(kg體重-d)。
用量與給藥
喹諾酮口服後吸收少,代謝快,大部分以原形從消化道排出,生物利用度低。在臨床實踐中,喹諾酮預混劑與飼料混合後使用。具體用量如下:喹諾酮粉:豬、家禽、仔豬、雛雞、水產動物,每千克飼料中添加 50-75 克。5%喹諾酮預混合飼料:豬、家禽、仔豬、雛雞、水產動物,每 1000 千克飼料添加 1000 克。喹諾酮與其預混合飼料混合時,應分級混合,逐漸稀釋,並確保充分攪拌混合均勻。不要用於蛋雞。喹諾酮應貯存在通風、陰涼、幹燥的環境中,保質期為 2 年。
喹烯酮的抗菌促生長機理:喹烯酮的分子結構中,母核是喹喔啉-1,4-二氧化物,2位上的側鏈與喹烯酮完全不同,因此生物活性也大不相同,其抗菌促生長作用保留,但毒性大大降低。其抗菌和促進生長作用的機制可能主要取決於其母核結構,當然也不能完全排除其側鏈對母核功效的重要影響。按此推理,其作用機理與喹諾酮相似,即喹諾酮能選擇性地抑制腸道致病性大腸埃希菌,而不影響有益的大腸埃希菌和其他革蘭氏陽性菌,因此能有效防治仔豬腹瀉和禽巴頓氏菌病。喹諾酮能抑制腸道中的有害菌,維持腸道中的有益菌,從而提高對飼料營養的消化吸收能力。
鄒世庚進行的體外抑菌試驗表明,喹諾酮對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、奇異變形桿菌、禽巴氏桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌等均有明顯的__抑制作用,最低抑菌濃度(M IC)與目前使用的壹些化學藥物相同。
對仔豬增重的影響
徐忠贊等通過添加喹諾酮對10批次仔豬增重進行了試驗。結果表明,50 mg/kg喹諾酮組與對照組相比,在30-60 d的飼養期內增重提高了3.44%-31.25%,10批次仔豬的平均增重比對照組提高了12.25%,試驗組的飼料效率比對照組提高了6.67%-22.23%。與喹乙醇組相比,在 3 個批次的對比試驗中,喹乙醇組的增重有 2 個批次比喹乙醇組高 3.44% 和 7.82%,有 1 個批次比喹乙醇組低 3.47%。試驗期間,喹諾酮組仔豬腹瀉率僅為對照組的 32%-49%。
李娟等人的研究還證明,喹諾酮具有提高仔豬日增重、降低腹瀉率的作用,可節約用藥成本,增加經濟收入,作為飼料添加劑使用是可行的。
對肉鴨生長的影響
陳全軍等實驗發現,喹諾酮與空白對照組相比,增重提高10.7%,料肉比降低8.9%;與喹乙醇相比,肉鴨增重可提高6.5%,料肉比降低6.0%,差異有顯著性(P<0.05)。
采食量和成活率無顯著差異,說明喹諾酮具有良好的促生長作用。
對肉雞生長性能的影響
王玉春等分別在飼料中添加0.002%、0.005%和0.007%的喹啉酮和喹啉醇對肉雞進行飼養試驗,結果表明0.005%和0.007%組的喹啉酮和喹啉醇能促進肉雞的生長,其中0.007%組的生長性能最好。0.007 5% 組的表現最好。與空白對照組相比,喹諾酮增重率為 121.995%,喹乙醇增重率為 118.14%。用0.007%喹乙醇作擴大試驗,***了9批次,與空白對照組相比,平均增重率為117%,死亡率下降了5.42%,飼料效率提高了12%。
對魚類生長的影響
李金申等分別在魚飼料和魚水中添加喹諾酮,在小環境中觀察其對魚病的防治效果。結果,在水中添加 50 mg/L 的組中,有 13 條魚存活,存活率為 93%;添加 75 mg/L 的組中,有 11 條魚存活,存活率為 85%;空白對照組(不添加藥物)的魚全部死亡,死亡率為 100%。在 50 毫克/千克組(***11 尾)中,有 11 尾存活,存活率為 100%;在 75 毫克/千克組中,有 9 尾存活,存活率為 82%;在空白對照組(無藥)中,實驗結束時所有尾均死亡,死亡率為 100%。上述兩種給藥方法的不同濃度組與空白對照組(不給藥)的存活率差異極顯著(P < 0.01)。實驗表明,喹諾酮能提高魚的成活率,凈化水質,預防疾病。
喹諾酮作為水產飼料添加劑使用時,還能顯著提高魚類等水產動物的成活率,並能有效防治魚蝦等水產動物的胃腸道疾病,如胃脹、腸炎、厭食等。
戴樹成等研究表明,如果在水產飼料中按40 mg/kg添加喹諾酮,即使原料價格按300元/kg計算,每t飼料的成本也只增加12元。因此,喹諾酮在水產養殖中的應用具有重要的現實意義。
藥物殘留
根據美國食品藥品管理局的規定,依據公式:安全組織濃度(STC)=(AD I×人體體重)÷(消耗組織數g-d-1 ),得出STC如下:肝臟192 mg/kg,停藥4 h後測得最大值為0.061 9 mg/kg;腎臟 384 mg/kg,停藥 4 h 後測定值為 0;喹諾酮用於水產養殖。豬的可食組織中喹烯酮含量遠低於安全組織濃度,因此該藥是相當安全的。
李建勇等[ 7 ]研究表明,個體動物飼餵2.5個月後可食用組織中喹喏酮含量為:肌肉、脂肪和腎臟中無殘留,肝臟中殘留量極少,4 d後無殘留,這與喹喏酮代謝動力學研究結果壹致,即喹喏酮生物利用度很低(豬僅為0.5%)。停藥 4 h 後,所有可食用豬組織中的喹諾酮濃度均低於計算得出的安全組織濃度,因此豬使用該藥物時不存在停藥期,即停藥期為 0.5 d、
金盛祿等[10]以甲醇∶水(60∶40)為固定相,甲醇∶水(60∶40)為流動相,采用Symmetry C18色譜柱,檢測波長為314 nm,采用RP-HPLC法測定喹諾酮及其制劑的含量。采用Symmetry C18色譜柱,以甲醇∶水(60∶40)為流動相,檢測波長為314 nm,在0.005~0.25 mg/mL濃度範圍內,喹諾酮的回收率為99.89%,平均回收率為99.89%,RSD=1.13(n=5)。
李建勇等[ 6 ] 建立了高效液相色譜法測定大劑量喹諾酮口服後肉雞和仔豬血液中喹諾酮的濃度。這兩種動物血液中的喹諾酮濃度都很低(4.0 μg/mL),無法檢測到。糞便中喹喏酮的含量是用薄層掃描法測定的[ 11 ],結論是喹喏酮口服後不易被消化道吸收,主要以原藥的形式排出體外,因此喹喏酮在機體內的殘留量很少。
應用前景
自 20 世紀 40 年代發現四環素對畜禽有促進生長的作用以來,抗生素作為飼料添加劑得到了廣泛應用,為畜牧業的發展帶來了巨大的經濟效益。但人們發現,大多數抗生素在消滅病原菌的同時,也殺死了有益的生理常駐菌,長期使用會產生耐藥菌株並殘留在畜產品中,通過食物鏈影響人類健康和破壞生態環境。隨著人們生活水平的提高和對食品安全的重視,有殘留的抗生素已不再適合畜牧業生產。近年來,學者們研究了微生態制劑、多糖添加劑、寡糖添加劑、真菌肽添加劑等綠色制劑,但試驗表明,上述添加劑的促生長效果不如傳統抗生素,而且從我國現階段畜牧業發展水平來看,完全應用這些新產品也不現實。
喹諾酮對動物機體無 "三致 "作用、藥物殘留接近於零等特點決定了它可能在目前以及以後很長壹段時間內都可以作為抗生素廣泛使用。