溶劑類型:
a.？質子溶劑，或氫鍵供體溶劑(路易斯酸)，如水、乙醇、乙酸和氨；
b.？氫鍵受體溶劑(路易斯堿)，如水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；
c.？極性非質子溶劑，或“非羥基溶劑”，如DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；；
d.？氯代烷烴溶劑，如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；
e.？氟碳溶劑，如六氟異丙醇；
f.？烴類溶劑，如己烷、異辛烷和甲苯；
g.？離子液體；
h.？超臨界氣體，例如超臨界二氧化碳。
溶質被溶劑包圍的過程叫溶劑化，水的溶劑化叫水合。溶劑化值是指離子周圍溶劑分子的數量。壹般來說，溶劑化程度隨著電荷數的增加和離子半徑的減小而增加。壹個物種的反應性隨著溶劑化的降低而增加，因為溶劑化的分子屏蔽了反應物並分散了電荷。分子的壹部分可能更容易被另壹種溶劑溶解。比如極性均勻的非質子溶劑，如DMSO，溶劑化陽離子，使另壹部分陰離子更容易反應。通常用作相轉移催化劑(PTC)的冠醚也與陽離子形成絡合物，使陰離子位點更活躍。在溶劑混合物中，兩種溶劑可以使分子的不同部分溶劑化，因此混合溶劑的溶解性優於任何單壹溶劑。氫氧化鈉溶劑化度的降低如何影響其反應性有壹個明顯的例子:固體氫氧化鈉(三分子水合物)的堿度比15%氫氧化鈉(11分子水合物)的堿度高50000倍。(PTC據說會產生“裸陰離子”，但少量的水是必須的，尤其是固液相轉移反應。在發展相轉移催化過程中，含水量是壹個關鍵參數。)溶劑化是選擇溶劑時要考慮的許多重要因素之壹。
謹慎選擇溶劑的重要性；
A.為設備和操作人員提供安全無害的大規模生產條件；
B.溶劑的物理和化學性質，如極性、沸點和水混溶性，影響反應速率、兩相分離、結晶效果和通過煮沸或幹燥固體去除揮發性組分；
c .其他物理和化學特性，如混合物的粘度，影響質量和熱量轉移、副產品的形成和物理運輸；
d .溶劑回收和再利用的難度極大地影響了產品成本(CoG)。
最好的溶劑應該能夠使反應產物直接結晶出來。
選擇用於快速工藝放大的溶劑的關鍵原則是，均相反應通常比多相反應快得多，並且易於放大。如果非均相條件是必要的，則必須選擇溶劑和反應條件，使得反應混合物是液體並且容易混合。對於傳統的加氫反應，有效的攪拌是非常重要的，因為它是壹個液-固-氣分散體系。在許多情況下，產物的分離可以推動反應繼續進行。最好能夠結晶，而不是形成沈澱或油，在這種情況下，將涉及原料。
對於某些反應過程，多相條件是有利的。多相條件可以加速反應或減少反應條件下產物的降解。
相轉移催化劑通常在兩種不相溶的溶劑中使用，反應發生在有機相或界面上。有時堿，如碳酸鉀，也用於固-液相轉移催化反應。
在壹些發展起來的多相反應中，原料會隨著反應的進行而溶解。有些反應自始至終都是暫停的。選擇對組分有壹定溶解度的溶劑可以提高反應效率，如在水相中加入乙醇或DMSO進行反應。有些反應，非均相條件也可能增加副反應。
Schotten-Baumann反應通常用於酰胺的大規模制備。具體來說，胺與酰氯或酸酐縮合，然後用堿溶液中和生成的酸。如果不加堿，等摩爾量的胺和酰氯反應的理論收率只有50%。如果不加入有機溶劑，產物酰胺會析出並與原料混合，所以壹般使用有機溶劑。使用與水不混溶的有機溶劑可以減少易水解試劑和產物的降解。
在二氯甲烷中制備酰氯需要更仔細的操作(Vilsmeier試劑可以溶解在二氯甲烷中，但反應是放熱的，產物容易外消旋)。DMF不適合制備酰氯，DMF與氯化試劑可形成二甲氨基甲酰氯(DMCC)，在μg/mg水平對動物有致癌作用。
Schotten-Baumann偶聯反應在pH 8以上進行，酰氯易水解，可見吖內酯的形成和外消旋化。然而，當pH<7小於7時，偶聯反應進行緩慢，因為胺被質子化了。最佳反應條件是用緩沖液調節pH至8，滴加1 M氫氧化鈉，同時加入酰氯，維持pH在7-8之間。
學術研究中使用的壹些溶劑在工業生產中可能不受歡迎。
出於安全原因，應避免使用低閃點(蒸汽可在該點點燃)的溶劑。易燃溶劑和溶解在這些溶劑中的試劑，如甲基鋰醚溶液，將被限制在地面運輸。
極性是溶劑的關鍵參數。介電常數可以衡量溶劑傳導電荷的能力。古特曼給體數本質上衡量溶劑分子路易斯堿的堿度。Hansen溶解度參數考慮了範德華力、偶極相互作用和氫鍵，Hildebrand參數發展了它。Reichardtπ-π*吸收位移的溶劑顯色。
強極性溶劑可以穩定極性染料基態的能量，導致更大的π-π *跳躍。溶劑中染料的顏色可以指示染料溶解於其中的單壹溶劑或混合溶劑的極性。
選擇溶劑時，溶劑的沸點非常重要。高沸點的溶劑，如二甲苯，很少被選擇用於分離原料藥，因為將溶劑殘留去除到可接受的水平有潛在的困難。具有高沸點和水溶性的溶劑更容易通過萃取除去。
當產品被富集和提取時，乙酸乙酯被認為是比乙酸異丙酯更具反應性的溶劑。實驗室存在的乙酸乙酯中含有過氧化物，可氧化亞碸、胺和酮，後者在過氧化物(如過氧化氫、過氧羧酸)的氧化下，可獲得Beayer-Villiger氧化產物酮的化學反應，得到相應的酯。醛可以進行同樣的反應，氧化的產物是相應的羧酸；氧化劑最有可能是過氧乙酸，它是由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空氣生成的。
乙酸異丙酯比乙酸乙酯更穩定，能與氫氧化鈉溶液反應生成遊離的鹽酸鹽。用乙酸乙酯和2M氫氧化鈉處理時，用碳酸氫鈉水溶液就不會出現上述情況。制備硫酸鹽時，應將乙酸乙酯改為乙酸異丙酯，因為後者在酸性條件下更難水解。用乙酸乙酯萃取伯胺以形成乙酰胺，並且可以將產物萃取到二氯甲烷中。(在後壹種情況下，反應產物是甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶聯的堿性條件下會部分水解。通過重結晶很難除去乙酰胺雜質。氨、正丁胺和乙酸乙酯的乙酰化速率比乙酸異丙酯快，水的存在可以加速萃取過程中胺的乙酰化。壹般來說，用乙酸異丙酯提取比用乙酸乙酯提取雜質少。
NMP被認為是環境友好的，但由於其生殖毒性，它被重新歸類為二級溶劑。
2-甲基四氫呋喃在有機金屬反應中非常有用。購買的2-甲基四氫呋喃含有高達400 μg/mL的BHT作為穩定劑，而另壹種不含添加劑。2-甲基四氫呋喃暴露在空氣中產生過氧化合物的速度比四氫呋喃稍快。2-甲基四氫呋喃和HCl之間的反應比四氫呋喃慢。3M甲基鋰溶液，溶劑可以是2-甲基四氫呋喃或二乙氧基甲烷(DEM)。
甲基乙基酮(MEK)將形成活性過氧化物，這將引發聚合和其他反應。MEK可用於在氧氣存在下將Co(II)氧化成Co(III)，並且它是非常有用的氧化劑。雖然MEK具有合適的沸點，並且可以與水形成沸點，但是也應該考慮它產生過氧化物的能力。
甲基異丁基酮(MIBK)是在低層大氣中形成臭氧的高容量溶劑，被認為比乙酸異丙酯更強，因此應避免使用MIBK。
5.2使用* * *沸騰物質時選擇的溶劑
* * *鍋爐是具有恒定沸點的混合物，並且具有固定的摩爾組成。* * *鍋爐由兩個、三個或更多部件組成，這些部件可以是同質的或異質的。重要的* * *鍋爐是那些沸點降低的鍋爐，即混合物的沸點低於任何組分的沸點。(在大家熟悉的* * *鍋爐中，濃鹽酸是個例外，形成了壹個沸點不斷上升的* * *鍋爐。)所有異質* * *沸騰物質的沸點都降低。不同的液體如果沸點接近，就能形成* * *沸騰物質。許多有機溶劑能與水形成* * *沸騰物質，可用來除水。
* * *沸物的主要價值是可以有效去除反應混合物中的揮發性成分。* * *煮沸去除揮發性成分可以促進反應。* * *鍋爐有利於後分離處理。六甲基二矽烷(酸催化去除三甲基矽烷保護基的副產物)可與醚、醇、乙腈和三甲基矽烷醇形成* * *沸物。即使不能從* * *沸騰物質中完全除去雜質成分，也可以降低沸點。* * *煮沸的物質如果可以回收利用，也是壹種經濟的溶劑。
當壹對沸點物質的組成接近1:1時，更容易將壹種溶劑與另壹種溶劑分離。
通常減壓蒸餾時餾出液中較少組分的比例會進壹步降低，如乙酸乙酯-水沸騰的減壓蒸餾過程，也稱“破壞性沸騰”。在異丙醇-水混合物中沒有發現這種現象。
5.3選擇溶劑以提高反應速率並減少雜質的產生。
壹般來說，增加溶劑極性的效果取決於原料或中間體中是否存在高濃度的電荷(電荷/體積)。(有時描述為電荷局域化大，而電荷局域化小，有時稱為電荷分散。)極性溶劑優先溶解高電荷濃度的離子或中間體。如果中間體中的電荷濃度高於原料中的電荷濃度，極性溶劑可以穩定中間體並促進其形成，從而加快反應速率。如果中間體的電荷比原料的電荷更分散，極性溶劑將穩定原料並降低反應速率。自由基引發的反應幾乎不受溶劑極性的影響。定量電荷定位/離域模型不考慮溶劑的其他影響，如氫鍵、螯合、溫度和反應濃度。有時候，改變溶劑也能改變反應機理。
5.4溶劑和反應溶劑中的雜質
分子篩是最常見、最有效的除水方法。在大規模生產中，通常將溶劑和設備煮沸除去水分或填充過量的吸水試劑。
過氧化物可以在實驗室和放大的普通溶劑中生產，例如異丙醇和乙酸乙酯。溶劑暴露在空氣和光線下會產生氫過氧化物和其他過氧化物。壹般來說，含氫原子的化合物在自由基反應中容易生成過氧化合物，如叔碳、芐基碳、烯丙基碳、醚氧的α-碳、醛、醇等。過氧化物產生後，問題就來了。比如過氧化異丙基會在溶劑瓶口附近沈澱，或者溶劑濃縮時過氧化物會富集。
檢查溶劑中過氧化物的簡單方法:用水潤濕過氧化物試紙，然後滴壹滴溶劑。碘量滴定法是壹種定量方法。BHT(約250 μg/mL)通常作為安全措施添加到市場上的四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中。濃縮四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃時，將添加BHT作為安全措施。當蒸餾掉溶劑時，作為穩定劑的BHT可能會富集，這可能會幹擾HPLC和其他分析。BHT可被氧化形成黃色二聚體。
過氧化物不僅會引起安全問題，還會影響反應過程。
放大的時候還要註意靜電的積累，帶電的碳氫溶劑通常很麻煩。Statsafe等非金屬添加劑已被開發出來，用於降低溶劑的導電性和減少靜電放電的風險。壹般來說，碳氫化合物(如庚烷)靜電釋放的風險相對較高。聚合物和胺的混合物用作原料藥生產的溶劑，添加劑可被視為原料藥中的雜質。當添加少量極性溶劑(如異丙醇)時，可以降低靜電放電的風險。
二氯甲烷的反應性通常被忽略。橋頭胺，如士的寧、奎寧、三亞乙基二胺，尤其與二氯甲烷反應，其次是甲基叔胺、仲胺。縮醛胺可以由脯氨酸和二氯甲烷制備。因為氯的第二次取代比第壹次快得多，吡啶很快形成縮醛。同樣，吡啶與二氯甲烷反應生成聯吡啶鹽，第二次取代比第壹次快得多。4-二甲氨基吡啶(DMAP)的反應速度是吡啶的7倍。65438+鄰羥基苯並三唑(HOBt)是肽偶聯的常用催化劑，可與二氯甲烷反應。硫醇和二氯甲烷的反應活性在相轉移催化反應中被忽略。在無水氯化鐵和其他離子鹽的存在下，格氏試劑可以與二氯甲烷反應。鎳-甜菜堿絡合物與二氯甲烷反應兩次，生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至可以和奧氮平、氯氮平、氧氟沙星反應，它們都有壹個N-甲基哌嗪基團。也許二氯甲烷是許多化合物中含有的對稱亞甲基二胺的來源。應充分考慮二氯甲烷與親核試劑的反應性。低沸點的二氯甲烷揮發性大，不易儲存，使用過程中揮發性有機物的排放標準難以達標，在生產中缺乏吸引力。
不要長時間儲存胺的二氯甲烷提取物。親核胺，尤其是奎寧，容易與二氯甲烷反應。
四氫呋喃在酸性條件下會反應生成開環和聚合的副產物。在實驗室用甲磺酸代替硫酸不會產生這種副產物，但是20？公斤級，發現開環副產物。在此條件下，二甲氧基乙烷優於四氫呋喃。四氫呋喃能與酰氯和酰溴反應。四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃可用作萃取相，因為它們在酸性水溶液中的水解速度慢。四氫呋喃和二甲氧基乙烷在氯的存在下會聚合放出熱量。當在反應中使用2 M硼烷-四氫呋喃絡合物時，發生了工業事故。10~50℃時，溶於四氫呋喃的硼烷-四氫呋喃絡合物生成氫氣和硼酸三丁酯，在50℃以上降解生成乙硼烷。試劑建議在0~5℃保存，在35℃以下反應。
DMF可被酸或堿催化，歧化生成壹氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH是熱力學不穩定的。二乙氧基甲烷(DEM)在pH 2時會水解，推薦的反應條件不應低於pH 4。甲基叔丁基醚(MTBE)可以在酸催化下加入叔丁醇和異丙烯生成，在酸性條件下似乎對後處理萃取足夠穩定，但在40℃時可以與濃鹽酸反應，在更高的溫度下可以與硫酸反應。MTBE與硫酰胺和溴反應釋放熱量。當MTBE-乙醇回流制備乙酯的甲磺酸鹽時，叔丁酯從MTBE和乙酯的反應中沈澱出來。如果MTBE殘留在前面的提取物中，酯的氨甲基化非常慢；副產物是異戊烯胺，是MTBE分解產物產生的。在硫酸介導的腈水合過程中，產物通常被磺化。加入甲苯有利於攪拌，伯酰胺收率高；在這種反應條件下，部分甲苯將被磺化，並作為溶劑而不是犧牲。在仲胺存在下，用甲基異丁基酮(MIBK)保護伯胺。
在無水酸性條件下使用四氫呋喃時，要考慮開環形成的副產物，最好使用其他溶劑生成胺鹽。
5.5水作為溶劑
水中氫甲酰化(氧化合成工藝):產物從水相中分離出來，只需要在反應器中充入氣體原料。溶解在磺酸鹽配體中的銠催化劑束縛在水相中，那部分催化劑的損失只有十億分之壹。兩相過程使得金屬試劑在水相中的溶解度非常高。基於聯苯酚和鄰菲羅啉的磺化配體也用於水相偶聯反應。
水加速反應
與無溶劑反應相比，水面上的Diels-Alder反應和芳香Claisen重排反應略有加快，比使用其他溶劑時更快。這種加速可能是由於氫鍵，氫鍵增加了極性、疏水性和其他性質。在非均相條件下，反應自始至終都是暫停的，所以放大時要格外小心。預計困難時，將原料、產品和雜質混合在壹起。如果放大轉化需要更多的攪拌，會得到小顆粒，過濾分離更加困難。在以水為溶劑的條件下，進行點擊反應，在水中非酸性條件下生成四氮唑。水可以加速Baylis-Hillman反應，使4，6-雙烯酮的消除加倍。加入少量的乙醇或DMSO可以加速在水中的反應，這可能是因為它們起到了與表面活性劑類似的作用。
在水中加入各種表面活性劑可以形成微乳液或膠束來促進反應。三甲基甲矽烷基是羥醛反應的表面活性劑，可用作保護基團以防止水解。水中的Sukuzi偶聯使用聚乙二醇:聚乙二醇可作為表面活性劑或相轉移催化劑溶解金屬活性組分。表面活性劑可用於溫和的烯烴復分解反應、Sonogashira反應、Heck反應、Suzuki反應、Negishi反應和胺化反應。
這種物質通常被認為是安全的(GRAS)，無毒的，並且不需要處理API中殘留的相轉移催化劑。反應在水中用相轉移催化劑催化後，產物可被萃取到有機相中，含有相轉移催化劑的水相可用於下壹步反應。
水的最佳應用之壹是催化極性物質的反應，而無需保護基團。酶通常可以耐受分子中的各種官能團，許多酶發揮最佳活性的前提是介質至少部分含水。
水既不是萬能藥，也不是完美的理想溶劑，即使不需要後處理，價格便宜。負責任地處理水蒸氣和回收是非常昂貴的。這些後處理包括汽提揮發性溶劑，活性炭吸附和生物去汙，然後排放到城市水處理設備。此外，如果使用有機溶劑進行後處理，水下操作的優勢將會喪失。
5.6溶劑的替代
被認為是廉價“綠色”溶劑。
2-甲基四氫呋喃:有機金屬試劑的反應、萃取和相轉移催化
二乙氧基甲烷
1，3-丙二醇
1，2-丙二醇:可替代2-甲氧基乙醇，食品級產品已用於原料藥到成品藥。
甘油:氮雜-邁克爾反應，作為轉移氫化的溶劑和試劑，也可作為還原羰基的溶劑。
當親脂性產品形成單相時，甘油和丙二醇顯示出它們的優勢。
當反應需要高沸點的溶劑時，從產物中分離溶劑就成了壹個問題。DW-therm是三乙氧基矽烷的混合物，沸點240℃，用於熱環化。溶劑可以通過蒸餾回收。其他高沸點溶劑(DMSO、1，3，5-三異丙苯、礦物油和四亞甲基碸)不令人滿意。具有高沸點和水溶性的溶劑易於在水中萃取和除去。丙二醇被認為是壹種合理的溶劑，ICH沒有對其設置限制。聚乙二醇毒性低，可作為溫和的瀉藥。已知環氧乙烷的小分子衍生物，如1，4-二惡烷是有毒的。乙二醇及其代謝產物乙醇酸和草酸對中樞神經系統、心臟和腎臟有毒性。
二甘醇和丙二醇的物理性質相似，二甘醇毒性更大。禁止或限制使用甲氧基乙醇(或乙二醇單甲醚)。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代謝產物。最廣泛使用的替代甲氧基乙醇的溶劑是1-甲氧基-2-丙醇(PGME)和1-丁氧基-2-乙醇(EGBE)。]
EPA要求，用於“重要新用途”的14聚乙烯醚產品的生產和進口必須提前90天通知EPA。聚乙烯醚的列表包括乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚(均為二甲醚)。明智的做法是避免使用乙二醇衍生物作為原料藥生產中的倒數第二個中間體。
安全性:二甘醇二甲醚加熱時能與金屬鈉或鋁發生劇烈反應。二甘醇在200℃時由氫氧化鈉引發的降解引發了壹起工業事故。據估計，1，2-二醇的脫水是放熱的。由於乙二醇和甘油溶劑中的高溫反應，在反應前應進行實驗室危險評估。
氟碳化合物在水和常規有機溶劑中的溶解性不好，這使得它被廣泛應用於分離和合成中。氟化的反向矽膠色譜可用於純化氟化的API。全氟烴的價格高於傳統溶劑，含氟溶劑在合成領域還沒有得到廣泛應用。可用三氟甲苯代替二氯甲烷，二氯甲烷會與強還原劑反應，很少用於大規模反應。
離子液體因其高沸點而被認為是“綠色”溶劑，可以很好地減少揮發帶來的損失。在合成原料藥的最後壹步之前使用這些化合物可以避免毒理學問題。
超臨界二氧化碳(scCO2)的溶解度類似於正己烷的溶解度。氫氣在scCO2 _ 2中的溶解度遠好於在傳統溶劑中的溶解度，多相催化劑催化連續不對稱氫化的可能性也得到了證實。API中的微量釕可以用scCO2脫除，殘留的釕會吸附在反應釜壁上。無論是用於分析分離還是制備分離，ScCO2色譜都是非常快速和有效的。將晶體暴露在二氧化碳中會導致晶體轉變。限制scCO2應用的主要原因是用於控制二氧化碳壓縮和釋放的設備的成本。
5.7?無溶劑反應
在無溶劑反應中，使用少量過量的液體反應物作為溶劑，產物往往是無定形的。由於反應過程中沒有加入溶劑，反應總量很大，當這個反應淬滅時，很容易產生高溫。用無溶劑反應優化設計反應是非常有效的，特別是在試圖提高反應速率而其他方法都無效的情況下。
5.8?總結與展望
溶劑的選擇需要考慮各種因素，首要的是保證安全。在實驗條件下，各組分的物理和化學性質對反應的驅動力可能大於溶劑的極性。當壹種溶劑可以與難以除去的雜質壹起沸騰時，這種溶劑可以用來除去這種難以除去的雜質。壹般來說，要經過多次篩選實驗，才能決定哪種溶劑是某個生產過程中最理想的溶劑。