梁山好漢武功高強，不管是打架鬥毆，還是行軍作戰，都講究真刀真槍，壹般不會用毒藥來算計對手。因此，《水滸傳》裏出現的毒藥種類不多，而且使用者都是壞人。第壹個在《水滸傳》裏使用毒藥的人，是武大郎的妻子潘金蓮。
武大郎撞破潘金蓮與西門慶之間的不正當關系後，被西門慶飛起壹腳踢中心窩，受了重傷，臥病在床。武大郎見潘金蓮每日出去與西門慶鬼混，不來照顧自己，便威脅要將這件事告訴給武松。潘金蓮、西門慶在王婆的唆使下，將毒藥砒霜放在湯藥裏，毒死了武大郎。
砒霜是世界上知名度最高、也是歷史上最古老的毒物之壹。它是壹種化合物，化學名稱叫“三氧化二砷”。在常溫下，砒霜無臭無味，為白色霜狀粉末，形同霜狀，因此被人們稱為“砒霜”。砒霜屬於劇毒物，毒性很強，經口食入的致死量為6克。不過，《水滸傳》裏描寫的砒霜中毒癥狀，並不符合實際情況。
壹方面，潘金蓮給武大郎餵食含有砒霜的壹盞湯藥後，馬上就有了中毒反應。武大“哎”了壹聲，說道：“大嫂，吃下這藥去，肚裏倒疼起來。苦呀！苦呀！倒當不得了！”其實，如果不是壹次性大量攝入，砒霜的毒性發作需要幾個小時，絕無可能像武大郎這樣，當場就發作了。
另壹方面，武大郎被潘金蓮灌下砒霜後，“腸胃迸斷”“七竅流血”，當場死去。事實上，砒霜急性中毒後，臨床癥狀通常是惡心、嘔吐、腹痛、四肢痛性痙攣、抽搐、呼吸麻痹而死亡。兩者之間有較大差距。
第二個在《水滸傳》裏使用毒藥的人，是童貫和楊戩。
童貫和楊戩見宋徽宗重禮厚賜宋江、盧俊義等梁山好漢，內心好不嫉妒，產生了謀害宋江、盧俊義等人的想法。首先，他們對盧俊義下手，派人將盧俊義召集進京。宋徽宗召見盧俊義後，賜給禦膳。童貫和楊戩早已將水銀放在禦膳裏，讓盧俊義吃下。
接下來，“盧俊義是夜便回廬州來，覺道腰腎疼痛，動舉不得，不能乘馬，坐船回來。行至泗州淮河，天數將盡，自然生出事來。其夜因醉，要立在船頭上消遣，不想水銀墜下腰胯並骨髓裏去，冊立不牢，亦且酒後失腳，落於淮河深處而死。”
盧俊義成為《水滸傳》裏第二位中毒而亡的人。水銀是壹種銀白色閃亮的重質液體，汞蒸氣和汞的化合物多有劇毒，但微量的液體汞吞食壹般不會造成嚴重的中毒反應，大多數並無癥狀，水銀自糞便排出。
童貫和楊戩將水銀放在禦膳裏，具有可操作性，但分量不會太多，否則吃進嘴裏時有非常明顯的沙子感覺，盧俊義壹定會覺察出來。盧俊義吃了少量水銀後，水銀對消化道有腐蝕作用，對腎臟、毛細血管均有損害作用，但屬於慢性中毒，不可能像《水滸傳》描寫的那樣，當即就“腰腎疼痛，動舉不得”。
童貫和楊戩害死了盧俊義後，又繼續對宋江下手。他們借盧俊義死去為由，奏請宋徽宗賜禦酒給宋江，對他進行安撫。沒料到，他們在宋徽宗賜的禦酒裏放了慢藥，毒殺了宋江。
這次的毒藥，果然是慢性毒藥。宋江喝了禦酒後，雖然感到中毒，卻並沒有當場死去，而是派人把李逵連夜從潤州召到楚州來，騙他也喝了含有慢藥的禦酒。第二天，李逵回到潤州，安排了後事，毒發身亡。宋江也在這壹段時間死去了。童貫和楊戩使用的慢藥，是什麽毒藥呢，《水滸傳》裏沒有明確說明，留下了壹個懸念。
在《水滸傳》裏，還有壹種不會致人死地的毒藥，即蒙汗藥。晁蓋、吳用等人智取生辰綱時，將蒙汗藥放在酒桶裏，誘使楊誌等人喝下，昏迷不醒，從而將生辰綱劫走。如果晁蓋、吳用等人不使用蒙汗藥，使用武力強行從楊誌手裏劫奪生辰綱，怕是要付出慘重的代價。
張青、孫二娘在孟州十字坡開了壹家黑店，“只等客商過往，有那入眼的，便把些蒙汗藥與他吃了便死。將大塊好肉，切做黃牛肉賣；零碎小肉，做餡子包饅頭。”魯智深經過此地時，就中了孫二娘的道，被迷倒，幸好張青見魯智深渾鐵禪杖不俗，救了起來，避免了做成“黃牛肉”的命運。
後來，武松經過孫二娘的黑店時，從“饅頭餡肉裏的幾根毛”識破了她的軌跡，反而將她制服。